MedChemExpress抗乳腺癌化合物庫上線助力科研
認識乳腺癌
■ 什么是乳腺癌？
■ 風險因素有哪些？
■ 男性也會患乳腺癌？
■ 什么是三陰性乳腺癌？
乳腺癌可以從組織學分類 (如浸潤性和非浸潤性) 或從分子方面分類。驅(qū)使乳腺癌發(fā)生的分子變化很多，幾種分子類別已經(jīng)發(fā)展成為乳腺癌亞型分類依據(jù)，如圖 1。表達雌激素受體 (ER) 和/或孕激素受體 (PR) 的乳腺腫瘤為激素受體陽性乳腺癌，而不表達 ER、PR 和人表皮生長因子受體 2 (HER2) 的乳腺腫瘤為三陰性乳腺癌 (TNBC)。乳腺癌中，TNBC 約占 10-15％。
圖 1. 乳腺癌分類[1]
靶向乳腺癌——因病制宜
上面我們也有提到，乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，因此對抗乳腺癌也需要“因病制宜”。例如，表達 HER2 的乳腺癌可以選擇靶向 HER2，ER/PR 陽性的乳腺癌對內(nèi)分泌治療敏感，而 TNBC 則因為不表達 ER/PR、HER2，對靶向 HER2 療法和內(nèi)分泌治療都不敏感，因此，抗 TNBC 只能尋求其他方法，很顯然，克服 TNBC 的道路困難重重。
■ 乳腺癌中的內(nèi)分泌治療
內(nèi)分泌療法/激素療法 (Endocrine therapy/Hormone therapy) 基于阻斷雌激素對乳腺癌細胞作用以抑制乳腺癌細胞的生長，對激素受體陽性乳腺癌起作用。目前內(nèi)分泌治療已成為乳腺癌主流的治療方式之一。
乳腺癌內(nèi)分泌藥物種類繁多、機制復雜，主要包括：雌激素受體 (ER) 調(diào)節(jié)劑/拮抗劑，如他莫昔芬 (Tamoxifen)、氟維司群 (Fulvestrant)、托瑞米芬 (Toremifene) 等；芳香酶抑制劑 (AIs)，如來曲唑 (Letrozole)、依西美坦 (Exemestane) 等。還有一些促性腺激素釋放激素 (GnRH/LHRH) 激動劑，如戈舍瑞林 (Goserelin) 也被用于乳腺癌中抑制卵巢產(chǎn)生雌激素。另外，mTOR 抑制劑和細胞周期蛋白依賴性激酶 CDK4/6 抑制劑，以及靶向 HER2/EGFR/VEGFR 的抑制劑/單抗等也在內(nèi)分泌療法中起輔助作用。
圖 2. 乳腺癌的內(nèi)分泌治療和輔助治療靶標[12]
■ 靶向三陰性乳腺癌
TNBC 是最具侵略性的乳腺癌分子亞型，具有轉(zhuǎn)移性高、復發(fā)較高、存活率較低的特點，TNBC 仍然是最具挑戰(zhàn)性的乳腺癌亞型。目前，針對 TNBC 的療法還是以細胞毒性化學療法為主，但是近年來靶向 TNBC 的研究也取得了不錯的進展。
1、靶向 DNA 修復途徑：癌癥中，缺乏功能性的 BRCA1 或 BRCA2 會導致 DNA 雙鏈斷裂 (DSBs) 的同源重組 (HR) 修復存在缺陷，從而產(chǎn)生對其他替代損傷修復機制的依賴性和基因組不穩(wěn)定性。導致 DSBs 的藥物如鉑類藥物順鉑 (Cisplatin)、卡鉑 (Carboplatin)，和 PARP 抑制劑 (PARPi) 能誘導 HR 缺陷細胞發(fā)生周期阻滯和凋亡。大量研究已經(jīng)廣泛評估了在基于蒽環(huán)類藥物 (如 Epirubicin) 和紫杉類 (如 Paclitaxel) 的標準新輔助化療 (NACT) 中加入順鉑或卡鉑的益處。蒽環(huán)類抗生素阿霉素 (Doxorubicin) 和 DNA 烷化劑環(huán)磷酰胺 (Cyclophosphamide) 聯(lián)合治療的抗 TNBC 效果已在多項臨床試驗中被證實。PARPi (如 Olaparib, Veliparib) 具有抗增殖和促凋亡特性，并且可以用作化學增敏劑和放射增敏劑。
2、PI3K/AKT/mTOR 通路：TNBC 中，常見 PIK3/AKT/mTOR 通路被激活，并且在 TNBC 中，PIK3CA 基因是僅次于 TP53 的最常被檢測到的突變，因此靶向這條通路是極具吸引力的選擇。在臨床研究中，AKT 抑制劑 Ipatasertib 聯(lián)合 Paclitaxel 對 PIK3CA/AKT1/PTEN 突變的 TNBC 具有一定的抗腫瘤效應。
3、靶向雄激素受體 (AR) ：Luminal 雄性激素受體 (LAR) 亞型乳腺癌是 TNBC 中很特殊的亞型，ER 表現(xiàn)為陰性，但它的激素調(diào)節(jié)通路基因富集，并表現(xiàn)出對抗雄激素阻斷敏感，這使得靶向 AR 變為可能。LAR 亞型乳腺癌在臨床前研究表現(xiàn)出對一些 AR 靶向藥物敏感，如比卡魯胺 (Bicalutamide)、阿比特龍 (Abiraterone) 和恩雜魯胺 (Enzalutamide)。
除此之外，PDL-1 在 20％ 的 TNBC 中表達，針對 PD-1/PDL-1 的免疫療法也表現(xiàn)出巨大的抗 TNBC 潛力，PD-1/PDL-1 免疫檢查點抑制劑 (CPI) 如 Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab 和 Durvalumab 的抗 TNBC 效果已被報道。而且，在 2020 ASCO 大會中，Pembrolizumab 猶如殺出重圍的黑馬，它聯(lián)合化療的臨床研究成為吸睛的一大亮點！
CDK4/6 抑制劑與 TNBC：目前 CDK4/6 抑制劑是否有抗 TNBC 效果尚不清楚，但最近有研究表明，在 TNBC 細胞中 CDK4/6 抑制劑 Palbociclib 可以增強順鉑的抗腫瘤作用。CDK4/6 在抗 TNBC 方面仍需要大量的研究。
乳腺癌治療策略因分子亞型而異，并且還需要考慮到腫瘤的耐藥性，治療方案也越來越“個性化”，因此新的靶向及其藥物的開發(fā)尤為重要。
科研不會停止，科研人也從不言棄，路漫漫其修遠兮，吾輩將上下而求索。MCE 已上線（2021-07-29）抗乳腺癌化合物庫，助力科研！
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相關產(chǎn)品 |
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收錄了 600+ 種具有確定及潛在抗乳腺癌活性的化合物，這些化合物靶向調(diào)控乳腺癌細胞生長的關鍵靶點及信號通路，是開發(fā)新型抗乳腺癌藥物的有用工具。 |
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內(nèi)分泌治療相關 |
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口服有效的選擇性雌激素受體 (ER) 調(diào)節(jié)劑 (SERM)；可阻斷乳腺細胞中的雌激素作用，并可激活其他細胞，如骨骼、肝臟和子宮細胞中的雌激素活性。 |
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有效的雌激素受體 (ER) 拮抗劑，IC50 為 9.4 nM。 |
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選擇性的雌激素受體 (ER) 調(diào)節(jié)劑 (SERM)，對雌激素受體作用的 IC50 為 1 μM。 |
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選擇性的，可逆的，具有口服活性的非甾體類芳香化酶 (Aromatase) 抑制劑，IC50 值為 11.5 nM。 |
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促性腺激素釋放激素 (GnRH) 類似物，能作為 GnRH 激動劑。Goserelin 可用于乳腺癌、上皮性卵巢癌和前列腺癌的研究。 |
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CDK4/6 抑制劑 |
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競爭性的 CDK 廣譜抑制劑， 抑制 CDK1、CDK2、CDK4 的 IC50 分別為 30 nM、170 nM、100 nM。 |
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mTOR 抑制劑 |
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mTOR 抑制劑，IC50 值為 1.76 μM，能用于乳腺癌的研究。 |
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DNA 交聯(lián)劑 |
| Cisplatin |
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抗腫瘤的化療劑，能與 DNA 交聯(lián)引起癌細胞中 DNA 損傷；可激活鐵死亡 (Ferroptosis) 并誘導自噬 (Autophagy)。 |
| Carboplatin |
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DNA 合成抑制劑，能與 DNA 結(jié)合，抑制復制和轉(zhuǎn)錄并誘導細胞死亡。 |
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靶向 AR |
| Bicalutamide |
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非甾體雄激素受體 (AR) 拮抗劑，可用于乳腺癌的研究。 |
縮寫：
ER: Oestrogen receptor
PR: Progesterone receptor
HER2: Human epidermal growth factor receptor 2
TNBC: Triple negative breast cancer
AIs: Aromatase inhibitors
RB: Retinoblastoma protein
LAR: Luminal androgen receptor
CDK: Cyclin-dependent kinase
NACT: Neoadjuvant chemotherapy
ADC: Antibody-drug conjugate
AR: Androgen receptor
mTOR: Mammalian target of Rapamycin
ASCO: American Society of Clinical Oncology
參考文獻
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