▲10月底，同寫(xiě)意將在蘇州金雞湖畔舉辦15周年全球生物技術(shù)前沿千人大會(huì)，匯聚近200位新藥領(lǐng)軍人物，點(diǎn)擊查看詳細(xì)日程。

 

2008年，經(jīng)濟(jì)危機(jī)正在席卷全球，彼時(shí)在美國(guó)馬薩諸塞州Worcester，一個(gè)擇業(yè)不理想的免疫學(xué)博士選擇創(chuàng)辦了一家名為“Biocytogen”的公司。

在以模式動(dòng)物賺了第一桶金之后，2009年，這名年輕人回到北京，這家名不見(jiàn)經(jīng)傳的公司也有了一個(gè)中文名字“百奧賽圖”。

2019年，百奧賽圖已在兩岸三地開(kāi)花，全球員工累計(jì)800余人，今年8月更是完成5.43億元D輪融資，在行業(yè)吸睛無(wú)數(shù)。

中國(guó)抗體藥研發(fā)黃金時(shí)代的十年，當(dāng)年的年輕創(chuàng)業(yè)者早已蛻變成國(guó)內(nèi)模式動(dòng)物行業(yè)的老兵，沈月雷和他新推出的重磅明星平臺(tái)RenMab也正在拉開(kāi)一個(gè)新的抗體研發(fā)江湖！

 

沈月雷博士

 

2019年10月31日，沈月雷博士將出席同寫(xiě)意15周年，并在分論壇二“新型抗體產(chǎn)業(yè)及全球化開(kāi)發(fā)”上展開(kāi)主題演講“ 人源化動(dòng)物模型在新型抗體藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用 ”，并盛大發(fā)布明星平臺(tái)RenMab。

 從PD-1的上帝之手開(kāi)始說(shuō)起

2014年7月，百時(shí)美施貴寶（BMS）的Opdivo（O藥）在日本被批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著以PD-1（L1）為代表的免疫療法正式引爆全球。

自此，國(guó)際市場(chǎng)上，2個(gè)獲批的PD-1抗體（Keytruda與Opdivo）、3個(gè)獲批的PD-L1抗體（Tecentriq、Bavencio與Imfinzi）輪番上陣，拿下全球銷(xiāo)售傲人數(shù)字。

PD-1的成功在沈月雷看來(lái)，就像抗體藥物研發(fā)歷史上的“上帝之手”，它讓腫瘤免疫從無(wú)人問(wèn)津到炙手可熱。BMS成功之后，PD-1也成了國(guó)內(nèi)最容易fast follow的靶點(diǎn)，一時(shí)蜂擁而至，賽道擁擠。

“但這樣的靶點(diǎn)，之前之后都難以再現(xiàn)，以后的抗體藥物研發(fā)路在何方？”

沈月雷一語(yǔ)道出好靶點(diǎn)稀缺的困境，并表示腫瘤免疫依然是今后新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，尤其看好Combo（藥物聯(lián)用）和雙特異性抗體。

 

沈月雷向?qū)懸饩�介紹，目前國(guó)際上在研抗體藥物靶點(diǎn)不足1500個(gè)，其中位于臨床階段的靶點(diǎn)不到400個(gè)，大部分藥物都還處于早期階段。

以GPCR為例，從1942年開(kāi)始到現(xiàn)在，有40%的藥物是針對(duì)GPCR Family，但FDA只批準(zhǔn)了2個(gè)此類(lèi)抗體：即 Erenumab（Amgen）和Mogamulizumab（Kyowa Hakko Kirin），GPCR抗體藥物開(kāi)發(fā)難始終處于困境。

雖然從文獻(xiàn)中找到一些潛在的新靶點(diǎn)似乎是一條破困之路。

然而，Amgen的100名科學(xué)家組成的團(tuán)隊(duì)，曾做過(guò)這樣的試驗(yàn)，他們?cè)噲D重現(xiàn)由知名實(shí)驗(yàn)室在頂級(jí)期刊上發(fā)表的53篇癌癥研究重磅文章里的研究結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有6篇可以重復(fù)出來(lái)，僅10%的可重復(fù)比例實(shí)在令人震驚，但類(lèi)似的結(jié)果在Bayer科學(xué)家的調(diào)研中也被證實(shí)。

這表明很多paper刊登的研究結(jié)果或有很大誤導(dǎo)性，在藥物研發(fā)的過(guò)程中，如何繼續(xù)這些靶點(diǎn)的驗(yàn)證是一項(xiàng)重要的命題。當(dāng)然，對(duì)復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制的了解程度不深，更是讓藥物研發(fā)變得艱難。

 

 

抗體藥物開(kāi)發(fā)，To VC還是To 病人?

抗體藥物開(kāi)發(fā)的成功一直是一個(gè)低概率行為。國(guó)外新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)成功的概率約為9%，在中國(guó)有可能更低。為什么會(huì)有這樣的一個(gè)結(jié)果？

沈月雷介紹，這或與國(guó)內(nèi)外藥企對(duì)體內(nèi)藥效的重視程度不同相關(guān)。國(guó)外大藥企在開(kāi)展臨床試驗(yàn)前，多會(huì)進(jìn)行系統(tǒng)、縝密甚至在國(guó)內(nèi)看來(lái)有些繁雜的層層體內(nèi)藥效驗(yàn)證，而在國(guó)內(nèi)卻恰恰不同，部分企業(yè)拿到抗體就想進(jìn)臨床，希望趕緊有個(gè)陽(yáng)性結(jié)果，好去報(bào)IND。

體內(nèi)藥效是臨床前藥物研發(fā)最關(guān)鍵的一步，但也是國(guó)內(nèi)部分企業(yè)為了“搶時(shí)間”忽視的一步。
如何尊重并正確理解動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果至關(guān)重要，“實(shí)驗(yàn)結(jié)果是To VC還是To 病人？這是兩種完全不同的抉擇”，沈月雷博士強(qiáng)調(diào)。

有人說(shuō)動(dòng)物有效人不一定有效，但如果動(dòng)物體內(nèi)都沒(méi)有效果，又如何對(duì)“上臨床”有信心？

如果用藥后我們看到腫瘤在小鼠模型里消失了，我會(huì)預(yù)測(cè)這個(gè)抗體或靶點(diǎn)在臨床上是有效的；而如果在老鼠體內(nèi)的TGI只有50%，那么可能會(huì)在臨床上無(wú)效。有沒(méi)有效也要看有沒(méi)有合適的動(dòng)物模型來(lái)進(jìn)行靶點(diǎn)的驗(yàn)證。

講到百奧賽圖的靶點(diǎn)人源化老鼠，沈月雷很興奮。“我們的靶點(diǎn)人源化老鼠具有很好的可轉(zhuǎn)化性”。以CTLA4，PD-1，PD-L1抗體為例，通過(guò)比較動(dòng)物模型vs臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：

• 在普通小鼠里，PD-1抗體Keytruda不能抑制腫瘤生長(zhǎng)，而在hPD-1人源化小鼠里，Keytruda 展示出良好的腫瘤抑制效果，這是因?yàn)镵eytruda不能識(shí)別“鼠”的PD-1，只識(shí)別“人”的PD-1。

• 在hCTLA4人源化小鼠里，Yervoy（anti-hCTLA4）展示出良好的體內(nèi)藥效；及在PD-1/PD-L1雙人源化小鼠，PD-L1抗體Tecentriq也展現(xiàn)出良好的體內(nèi)藥效，同時(shí)都具有很好的劑量相關(guān)性。

• 此外，在PD-1/CTLA4雙人源化小鼠，Keytruda和Yervoy也展現(xiàn)出良好的聯(lián)合作用。

  

 

其實(shí)聯(lián)合的這個(gè)結(jié)果在臨床數(shù)據(jù)出來(lái)之前飽受爭(zhēng)議，很多人認(rèn)為真實(shí)的臨床效果不一定好，但結(jié)果臨床數(shù)據(jù)出來(lái)后確實(shí)很好，顯示和動(dòng)物模型一致。

Mice Never Lie，老鼠不會(huì)說(shuō)謊，這是采訪過(guò)程中，沈月雷反復(fù)提及的一句話。

 

RenMab，迄今全球基因原位替換最全的抗體人源化小鼠平臺(tái) 

 

除了用來(lái)進(jìn)行藥效驗(yàn)證的靶點(diǎn)人源化模型，百奧賽圖今年4月在AACR上亮相的重磅明星全人抗體小鼠平臺(tái)RenMab也是吸睛無(wú)數(shù)。

說(shuō)到人源化小鼠模型主要代表公司，Genpharm/Medarex和Cell Genesys/Abgenix定是其中不可或缺的一筆，去年廣為傳播的”兩只小鼠的江湖“講的正是它們的故事。

沈博士介紹，百奧賽圖團(tuán)隊(duì)最新開(kāi)發(fā)成功的RenMab，是通過(guò)將小鼠重鏈和k輕鏈基因原位置換為人抗體基因（Mb級(jí)），最終在小鼠體內(nèi)生成全人單克隆抗體，而非鼠源或人鼠嵌合抗體。

他強(qiáng)調(diào)，其實(shí)做抗體人源化鼠是相當(dāng)難的。百奧賽圖的RenMab替換了人抗體重鏈基因所有VDJ區(qū)域和kappa輕鏈所有VJ區(qū)域，是全世界迄今替換最全的抗體人源化小鼠，具有最完整的抗體多樣性，也更容易獲得好的抗體。

此外，因?yàn)镽enmab將小鼠所有的V區(qū)均置換成人的V區(qū)，所以將來(lái)免疫之后得到的抗體均為全人抗體序列，從而避免了只置換部分V區(qū)得到部分鼠源化抗體的可能，這也是平臺(tái)是最核心的技術(shù)。

據(jù)悉，百奧賽圖目前已經(jīng)幾乎將所有的免疫檢查點(diǎn)人源化老鼠模型建立完畢，并被全球抗體開(kāi)發(fā)企業(yè)廣泛使用。

此外，百奧賽圖每年還會(huì)在RenMab上做200-300個(gè)靶點(diǎn)的基因敲除，然后通過(guò)DNA和蛋白免疫產(chǎn)生相應(yīng)靶點(diǎn)的人源化抗體，同時(shí)會(huì)用這200-300個(gè)靶點(diǎn)的抗體及其靶點(diǎn)人源化小鼠去開(kāi)展藥效驗(yàn)證，最終對(duì)體內(nèi)有藥效的抗體做出細(xì)胞株，產(chǎn)生蛋白。

RenMab平臺(tái)

 

你給我一個(gè)靶點(diǎn)，我還你一個(gè)IND申報(bào)

平臺(tái)的建立是一件浩大的工程，沈月雷向?qū)懸饩�介紹，從09年最開(kāi)始的基因Targeting，到2014年初開(kāi)始建RenMab平臺(tái)，2016年開(kāi)始抗體開(kāi)發(fā)，建動(dòng)物房，大規(guī)模繁殖靶點(diǎn)人源化老鼠。近兩年開(kāi)展藥效驗(yàn)證服務(wù)，今年開(kāi)始做蛋白生產(chǎn)，同時(shí)還幫客戶做臨床申報(bào)。

過(guò)去十年間，百奧賽圖成功轉(zhuǎn)變了商業(yè)模式：從單一的模式動(dòng)物服務(wù)商轉(zhuǎn)變?yōu)槿�面而�?dú)特的一站式新藥研發(fā)服務(wù)商，涵蓋基因編輯動(dòng)物模型的制備及大規(guī)模繁育、藥理藥效、抗體研發(fā)服務(wù)。

談及與其他動(dòng)物模型公司的不同，沈月雷表示，百奧賽圖希望拿掉“只是模型動(dòng)物服務(wù)商”的標(biāo)簽，更準(zhǔn)確的定位是一站式的臨床前藥物研發(fā)服務(wù)平臺(tái)，更簡(jiǎn)單的說(shuō)即：你給我一個(gè)靶點(diǎn)，我可以還你一個(gè)IND申報(bào)。

“目前國(guó)內(nèi)絕大部分做腫瘤免疫抗體創(chuàng)新藥的企業(yè)基本都是百奧賽圖的客戶，這其中就包括信達(dá)、百濟(jì)、君實(shí)、恒瑞、天境、康寧杰瑞、科望等等；而TOP20的跨國(guó)藥企中有17家也都有合作。” 沈博士很自豪地向?qū)懸饩�介紹。

百奧賽圖獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)是可以預(yù)測(cè)未來(lái)靶點(diǎn)研發(fā)的方向，目標(biāo)做到只要客戶有想要測(cè)試的靶點(diǎn)，就能立即提供相應(yīng)動(dòng)物模型。

來(lái)源：BIOCYTOGEN

 

未來(lái)肯定不會(huì)被收購(gòu)，也拒絕獨(dú)家合作的模式

 

百奧賽圖從銷(xiāo)售小鼠模型到一站式服務(wù)平臺(tái)，走了很長(zhǎng)的路，在談及未來(lái)的商業(yè)模型有何規(guī)劃時(shí)，沈月雷向我們介紹“動(dòng)物出售”和“合作開(kāi)發(fā)”相結(jié)合將是重要的方向。

他表示“我們可以在不同階段與藥企進(jìn)行合作，與祐和醫(yī)藥的合作便是這種模式。“

2019年10月14日，祐和醫(yī)藥宣布美國(guó)FDA批準(zhǔn)其以CTLA-4為靶點(diǎn)的在研新藥YH001的IND申請(qǐng)，進(jìn)而將在美國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。YH001正是祐和醫(yī)藥與百奧賽圖共同開(kāi)發(fā)的項(xiàng)目。

此外，他還表示自身更喜歡做平臺(tái)，因?yàn)檫x擇做藥，一個(gè)企業(yè)只能做有限的幾個(gè)靶點(diǎn)。而平臺(tái)可以做大規(guī)模的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)，選擇與很多藥企合作，如此通過(guò)平臺(tái)開(kāi)發(fā)出來(lái)的動(dòng)物模型，可以加速每個(gè)藥物研發(fā)項(xiàng)目的進(jìn)度，更好的造福人類(lèi)。

談到目前國(guó)際上比較好的人源化小鼠平臺(tái)很多都走向了被大藥企收購(gòu)的結(jié)局，百奧賽圖未來(lái)是否接受被收購(gòu)時(shí)。沈月雷很堅(jiān)定的表示：“未來(lái)肯定不會(huì)被收購(gòu)，也拒絕獨(dú)家合作的模式，因?yàn)槲覀兊脑妇熬褪亲屓�球各個(gè)藥企都能夠用上我們的人源化小鼠，為他們提供動(dòng)物體內(nèi)藥效最好的抗體。”

對(duì)于未來(lái)上市打算，沈月雷表示計(jì)劃在2022年至2023年，投資方對(duì)于目前企業(yè)上市沒(méi)有給與很大的壓力。這得益于與投資人的良好溝通，百奧財(cái)富、國(guó)投創(chuàng)業(yè)、招銀國(guó)際、中國(guó)人壽等投資機(jī)構(gòu)伙伴都比較理性，深刻理解生物醫(yī)藥行業(yè)是一個(gè)長(zhǎng)線投資的過(guò)程。

其實(shí)百奧賽圖自成立以來(lái)，資金上一直充盈，去年融資4.1億，今年融資5.43億。采訪最后沈月雷表示：“感覺(jué)自己及團(tuán)隊(duì)很幸運(yùn)，趕上了中國(guó)生物醫(yī)藥研發(fā)的黃金十年。”

過(guò)去2年，百奧賽圖共融資9.53億元人民幣

后記

 

百奧賽圖模式的成功及其每年春季聲勢(shì)浩大的“模式動(dòng)物大會(huì)“，讓大眾錯(cuò)以為沈月雷是一個(gè)很愛(ài)社交的人，然而私下的他是一個(gè)地道的“理科男”，茶水飲料是水就行，不愛(ài)唱歌。喜歡宅在家里看書(shū)，不喜歡約人吃飯，不太愛(ài)見(jiàn)人。愛(ài)看專(zhuān)業(yè)書(shū)及文獻(xiàn)，尤其喜歡人物傳記，想做任正非一樣的人，堅(jiān)守原創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)和獨(dú)特創(chuàng)新力，希望百奧賽圖能夠做成華為一樣的公司。在公司管理上，笑稱(chēng)自己不是特別懂管理，沒(méi)有KPI考核，希望用潛移默化的高要求服務(wù)品質(zhì)影響大家。

 

 

沈月雷博士

百奧賽圖基因生物技術(shù)有限公司的創(chuàng)始人兼CEO

 

沈月雷博士是百奧賽圖基因生物技術(shù)有限公司的創(chuàng)始人兼CEO。本科畢業(yè)于武漢大學(xué)病毒學(xué)及分子生物學(xué)系，獲中國(guó)食品藥品檢定研究院免疫學(xué)碩士，2003年獲University of Massachusetts School of Medicine 免疫學(xué)博士，并于HHMI/紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dan Littman實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士后訓(xùn)練。具有超過(guò)25年的免疫學(xué)、分子生物學(xué)和基因敲除類(lèi)模式動(dòng)物制備和研究經(jīng)驗(yàn)。2008年在美國(guó)馬薩諸塞州Worcester創(chuàng)立了Biocytogen，2009年回國(guó)創(chuàng)辦北京百奧賽圖基因生物技術(shù)有限公司。過(guò)去十年間，百奧賽圖成功轉(zhuǎn)變了商業(yè)模式：從單一的模式動(dòng)物服務(wù)商轉(zhuǎn)變?yōu)槿�面而�?dú)特的一站式新藥研發(fā)服務(wù)商，涵蓋基因編輯動(dòng)物模型的制備及大規(guī)模繁育、藥理藥效、抗體研發(fā)服務(wù)。

 

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