導(dǎo)讀

近年來(lái)國(guó)家推出系列醫(yī)療改革，尤其是仿制藥一致性評(píng)價(jià)、“4+7” 帶量采購(gòu)政策等對(duì)整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)格局和產(chǎn)業(yè)生態(tài)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。藥企競(jìng)爭(zhēng)也將由原來(lái)的銷售為王，變成以創(chuàng)新、質(zhì)量和成本為核心競(jìng)爭(zhēng)力。一方面，中國(guó)巨大的市場(chǎng)潛力，國(guó)際重磅生物藥專利到期，大量的海歸人才回流以及中國(guó)日益強(qiáng)大的資本助力都為中國(guó)生物制藥發(fā)展提供了前所未有的歷史機(jī)遇；另一方面國(guó)內(nèi)生物類似藥企業(yè)不僅要面臨國(guó)外原研藥斷崖式降價(jià)帶來(lái)的壓力，而且還要面對(duì)越來(lái)越多的制藥企業(yè)進(jìn)入生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)。當(dāng)前中國(guó)生物藥企業(yè)無(wú)論在技術(shù)、規(guī)模、經(jīng)驗(yàn)，人才還是資金跟國(guó)際生物制藥巨頭相比都有較大差距的情況下如何立足，并能實(shí)現(xiàn)后發(fā)優(yōu)勢(shì)，是所有中國(guó)生物制藥企必須面對(duì)的問(wèn)題。
 

中國(guó)生物制藥發(fā)展機(jī)遇：   

1.市場(chǎng)巨大： 全球生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛，根據(jù)Frost&Sullivan市場(chǎng)調(diào)研，2018年，全球生物制藥市場(chǎng)規(guī)模約為2642億美元。單抗類藥物由于特異性好，靶向性高，副作用少，療效顯著成為發(fā)展最快的一類生物藥。單抗藥物在全球生物藥中所占市場(chǎng)份額超過(guò)50%, 而且在全球十大暢銷藥品排行榜上占據(jù) 7 個(gè)席位。很多重磅單抗生物藥的專利將于2020年之前到期，給生物類似藥帶來(lái)了巨大的機(jī)遇。2020年全球生物類似藥市場(chǎng)空間預(yù)計(jì)可達(dá)350億美元。中國(guó)有龐大的未被滿足的醫(yī)療需求，近年來(lái)政府強(qiáng)有力的醫(yī)療改革，VC/PE加大對(duì)生物制藥投資力度，以及資本市場(chǎng)對(duì)未盈利利生物制藥企業(yè)開(kāi)放等因素，使中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)得到前所未有的發(fā)展機(jī)遇。

2. 人才基礎(chǔ)：中國(guó)培養(yǎng)了大量生命科學(xué)領(lǐng)域的人才，而且有相當(dāng)一部分人才有著在國(guó)外長(zhǎng)期從事生物醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)的經(jīng)歷。隨著國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)實(shí)力的提升，越來(lái)越多的海歸人才紛紛回流，縮短了國(guó)內(nèi)外生物制藥技術(shù)的差距。 大量人才的回流帶來(lái)技術(shù)的進(jìn)步為中國(guó)生物制藥快速崛起提供了保障。

3. 資本助力：生物制藥是高投入，高風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)周期的行業(yè)。以往中國(guó)風(fēng)險(xiǎn)投資基金偏好于短平快的產(chǎn)業(yè)，這種狀況隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)向高質(zhì)量發(fā)展得到改變，近年來(lái)生物制藥成為中國(guó)風(fēng)險(xiǎn)資金投資熱點(diǎn)。資本市場(chǎng)也為生物醫(yī)藥企業(yè)敞開(kāi)大門：首先，香港聯(lián)交所于2018年初出臺(tái)新規(guī)，允許尚未盈利或未有收入的生物藥公司赴港上市；隨后，國(guó)內(nèi)科創(chuàng)板在上海證券交易所設(shè)立并試點(diǎn)注冊(cè)制，重點(diǎn)鼓勵(lì)生物醫(yī)藥等領(lǐng)域企業(yè)上申報(bào)科創(chuàng)板，為未盈利或未有收入的生物科技企業(yè)提供了一個(gè)更為多元化的融資渠道，將極大促進(jìn)中國(guó)生物制藥的發(fā)展。
 

中國(guó)生物制藥的挑戰(zhàn)：

中國(guó)巨大的市場(chǎng)潛力，國(guó)際重磅生物藥專利到期，大量的海歸人才回流及中國(guó)日益強(qiáng)大的資本助力，都為中國(guó)生物制藥發(fā)展提供了前所未有的歷史機(jī)遇。但在目前中國(guó)生物制藥企業(yè)無(wú)論是技術(shù)、規(guī)模、經(jīng)驗(yàn)，人才還是資金，跟國(guó)際生物制藥巨頭相比，都有著較大的差距的情況下，如何立足是中國(guó)生物制藥面臨的挑戰(zhàn)。另外中國(guó)正式加入ICH和國(guó)際藥監(jiān)管體系接軌，降低藥品進(jìn)口關(guān)稅，對(duì)抗癌藥物實(shí)施零關(guān)稅等系列政策，降低了國(guó)外原研藥進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的門檻，這一政策有利于中國(guó)患者更早獲得國(guó)外新藥，但同時(shí)也給中國(guó)生物藥企業(yè)帶來(lái)了壓力和挑戰(zhàn)。首先，由于市場(chǎng)的獨(dú)占性，原研藥在專利期內(nèi)會(huì)很快收回投資成本并獲得豐厚的回報(bào)，因此一旦專利過(guò)期，原研藥的價(jià)格可以斷崖式下降以阻礙仿制藥的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，中國(guó)仿制藥面臨成本壓力不可避免。另外，越來(lái)越多的制藥企業(yè)進(jìn)入生物類似藥的開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，每個(gè)重大抗體藥物基本上都有幾十家企業(yè)在研發(fā)申報(bào)，進(jìn)一步加劇了生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)。
 

“4+7”帶量采購(gòu)對(duì)制藥產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局的改變：

在過(guò)去，藥企以銷售為王，最早進(jìn)入市場(chǎng)的仿制藥可以搶占市場(chǎng)渠道，阻礙后來(lái)者進(jìn)入，因此大多數(shù)中國(guó)生物制藥企業(yè)為了產(chǎn)品能提早獲得審批，往往不惜成本以最快的速度推進(jìn)產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)，忽略了生產(chǎn)工藝創(chuàng)新性及生產(chǎn)成本的重要性。藥企也往往優(yōu)先采用昂貴的進(jìn)口設(shè)備和耗材，導(dǎo)致國(guó)產(chǎn)生物類似藥很難有成本優(yōu)勢(shì)，甚至遠(yuǎn)高于國(guó)外原研藥的生產(chǎn)成本。由于過(guò)去藥品市場(chǎng)終端價(jià)格高，利潤(rùn)空間大，因此這種模式在過(guò)去容易獲得成功。 但“4+7”帶量采購(gòu)新政下允許通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥與原研藥一起同臺(tái)競(jìng)標(biāo)，低價(jià)中標(biāo)，藥企能否在競(jìng)標(biāo)中取得優(yōu)勢(shì)完全取決于其產(chǎn)品定價(jià)。藥品生產(chǎn)的成本主要取決于生產(chǎn)工藝的效率及關(guān)鍵耗材和設(shè)備的采購(gòu)成本，因此中國(guó)生物藥企能否在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中取得優(yōu)勢(shì)，一方面取決于中國(guó)藥企能否采用創(chuàng)新性生產(chǎn)工藝如連續(xù)生產(chǎn)工藝，使得生產(chǎn)成本可以比原研藥更低；另一方面中國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)欠裢晟埔矔?huì)影響中國(guó)仿制藥的生產(chǎn)成本及其競(jìng)爭(zhēng)力，如果國(guó)內(nèi)藥企還是像以往一樣完全依賴國(guó)外進(jìn)口的昂貴設(shè)備和耗材，那中國(guó)仿制藥就很難有成本優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)國(guó)外壟斷耗材在中國(guó)賣的價(jià)格遠(yuǎn)高于國(guó)際市場(chǎng)上的價(jià)格。因此關(guān)系到生物制藥主要生產(chǎn)成本的上游的培養(yǎng)基、生物反應(yīng)器，下游的層析介質(zhì)、層析設(shè)備，膜材料及過(guò)濾系統(tǒng)等的國(guó)產(chǎn)化對(duì)中國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展極其關(guān)鍵。關(guān)鍵耗材國(guó)產(chǎn)化替代，采用創(chuàng)新工藝，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本是國(guó)內(nèi)生物仿制藥在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中立足的根本。
 

生物制藥工藝

生物制藥關(guān)系百姓身體健康和生命安全，因此制藥行業(yè)有著非常嚴(yán)謹(jǐn)和苛刻的管制。生物制藥工藝也是個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，而且要滿足GMP的操作規(guī)范。生物制藥可以分為上游細(xì)胞培養(yǎng)和下游分離純化。制藥工藝效率決定了生物藥的成本，而在帶量采購(gòu)新形勢(shì)下生物仿制藥的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力又取決于生產(chǎn)成本。中國(guó)生物仿制藥能否占有市場(chǎng)份額關(guān)鍵在于藥企是否有創(chuàng)新性生產(chǎn)工藝技術(shù)，并能實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵耗材和設(shè)備國(guó)產(chǎn)化替代。
   
（1）生物制藥工藝技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r：

生物制藥行業(yè)一直致力于改進(jìn)生物工藝（Bioprocessing）技術(shù)，以提高生產(chǎn)效率和降低成本。過(guò)去十多年來(lái)，基因工程獲得突飛猛進(jìn)的進(jìn)步，細(xì)胞培養(yǎng)的表達(dá)量從原來(lái)的不到0.5 g/L 到現(xiàn)在普遍達(dá)到5g/L，有的甚至超過(guò)10g/L。這些進(jìn)步是由細(xì)胞系表達(dá)載體的開(kāi)發(fā)，克隆篩選以及細(xì)胞培養(yǎng)基的變化所獲得的。由于發(fā)酵產(chǎn)率的大幅度提升，使得上游細(xì)胞培養(yǎng)成本大幅度降低。浙江大學(xué)林東強(qiáng)教授課題組采用生物過(guò)程模擬軟件分析單抗生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)熱點(diǎn)^[1]。結(jié)果表明當(dāng)表達(dá)量從0.5g/L 上升到5g/L時(shí)，單抗生產(chǎn)成本下降顯著，隨后變化趨于平穩(wěn)，主要生產(chǎn)成本轉(zhuǎn)移到下游分離純化。

與上游十多倍生產(chǎn)效率提升相比，下游分離純化技術(shù)進(jìn)步明顯滯后，導(dǎo)致下游工序成為生產(chǎn)瓶頸，據(jù)調(diào)查研究，74.3% 的受訪者認(rèn)為下游技術(shù)問(wèn)題是產(chǎn)能瓶頸的主要原因（來(lái)源：前瞻經(jīng)濟(jì)學(xué)人）。下游工藝在整個(gè)生物制藥生產(chǎn)中占據(jù)主要生產(chǎn)成本，也被認(rèn)為是最需要改進(jìn)的技術(shù)領(lǐng)域。下游工藝的優(yōu)越性和創(chuàng)新性決定了藥企生產(chǎn)效率和主要成本的關(guān)鍵所在，也成為生物仿制藥企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。

 
 
下游純化工藝的主要目的是通過(guò)分離純化提高產(chǎn)品的純度和收率，保障產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性。色譜和層析技術(shù)是下游分離純化的最主要方式（注：色譜和層析都從Chromatography翻譯過(guò)來(lái)，小分子分離領(lǐng)域習(xí)慣叫色譜，大分子分離領(lǐng)域叫層析），而影響層析效率最重要的是層析介質(zhì)及其工藝。因此下游技術(shù)進(jìn)步關(guān)鍵在于發(fā)展創(chuàng)新性高效色譜填料和層析介質(zhì)，及開(kāi)發(fā)先進(jìn)的色譜層析生產(chǎn)工藝技術(shù)，如連續(xù)層析生產(chǎn)工藝技術(shù)。

（2）連續(xù)生產(chǎn)工藝成為生物制藥降低成本的突破口

制藥行業(yè)是監(jiān)管和法規(guī)要求極高的行業(yè)，制藥行業(yè)歷來(lái)也是非常保守的行業(yè)，對(duì)新的技術(shù)和工藝接受比較慢，而且生產(chǎn)工藝一旦申報(bào)定型，即使后來(lái)開(kāi)發(fā)的新工藝有明顯的優(yōu)勢(shì)，廠家也不愿采用新工藝替代老工藝，一方面因?yàn)樾鹿に嚨尿?yàn)證成本高，風(fēng)險(xiǎn)大，另一方面新工藝往往需要重新投入新的設(shè)備�；瘜W(xué)仿制藥或生物類似藥都是等原研藥專利過(guò)期后才能做，因此原研藥工藝比仿制藥工藝要提早十多年完成，這十多年間技術(shù)和工藝的進(jìn)步讓仿制藥企業(yè)有機(jī)會(huì)選擇更好的工藝技術(shù)，性價(jià)比更高的設(shè)備和耗材，以更低的成本和更高的效率生產(chǎn)仿制藥。比如說(shuō)傳統(tǒng)的生物藥生產(chǎn)模式都是采用批次工藝，而新發(fā)展的連續(xù)生產(chǎn)工藝可以顯著提高生產(chǎn)效率和降低生產(chǎn)成本。用于抗體分離純化的傳統(tǒng)層析介質(zhì)都是多分散軟膠層析介質(zhì)，由于多分散軟膠粒徑分布寬，機(jī)械強(qiáng)度差，因此柱效差，流速慢，柱床高度受限制（一般只能裝到20 cm高度）。現(xiàn)在可以選擇新一代單分散聚合物材質(zhì)的層析介質(zhì)，這種新的層析介質(zhì)具有粒徑均一性好、機(jī)械強(qiáng)度高、耐壓性強(qiáng)，因此可以顯著提高柱效，提高層析流動(dòng)相流速及裝柱高度，分離純化效率也得到大幅度提高。上游技術(shù)進(jìn)步更加顯著，發(fā)酵產(chǎn)率提高十幾倍。 這些技術(shù)的進(jìn)步讓生物類似藥有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)后發(fā)優(yōu)勢(shì)，生產(chǎn)出更便宜的藥品。
 
中國(guó)生物制藥剛剛起步，主要產(chǎn)品是生物仿制藥，中國(guó)藥企無(wú)論在技術(shù)水平還是生產(chǎn)規(guī)模及效率上都與美國(guó)生物藥巨頭有較大差距，如果中國(guó)生物仿制藥的生產(chǎn)工藝還是按美國(guó)原研藥的批次生產(chǎn)模式，而且使用的關(guān)鍵耗材如培養(yǎng)基和層析介質(zhì)都依賴進(jìn)口，中國(guó)生物仿制藥的生產(chǎn)成本就沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，在帶量采購(gòu)的競(jìng)標(biāo)中就會(huì)處于不利地位。因此中國(guó)生物仿制藥企業(yè)要在激烈競(jìng)爭(zhēng)中獲勝，就必須比原研藥廠擁有更好的生產(chǎn)工藝、更高的生產(chǎn)效率及更低的生產(chǎn)成本。

連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)剛剛起步，國(guó)內(nèi)外基本處于同一起跑線上，如果中國(guó)仿制藥企業(yè)可以抓住機(jī)遇優(yōu)先發(fā)展和使用連續(xù)生產(chǎn)工藝，將可以發(fā)揮后發(fā)優(yōu)勢(shì)，提高中國(guó)生物類似藥的生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。連續(xù)生產(chǎn)工藝技術(shù)的使用是中國(guó)生物藥獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的一個(gè)突破口。

（3）連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)越性

傳統(tǒng)生物藥生產(chǎn)采用的是批次生產(chǎn)流程，需要經(jīng)歷一系列間隔的生產(chǎn)步驟。整個(gè)流程中的每個(gè)間隔環(huán)節(jié)都會(huì)帶來(lái)生產(chǎn)效率的降低和延遲，并增加產(chǎn)品缺陷和操作失誤的概率。連續(xù)生產(chǎn)制藥技術(shù)是一種新興技術(shù)，雖然還面臨著許多監(jiān)管的問(wèn)題和技術(shù)的挑戰(zhàn)，但連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)越性卻顯而易見(jiàn)，也是生物制藥工藝發(fā)展的必然趨勢(shì)。首先，連續(xù)生產(chǎn)能夠通過(guò)不間斷的流程以更快、更穩(wěn)定、更經(jīng)濟(jì)、更安全地生產(chǎn)。 由于連續(xù)生產(chǎn)工藝集成度高、自動(dòng)化程度高，因此可減少人工成本。第二，連續(xù)生產(chǎn)還可以做到實(shí)時(shí)質(zhì)量監(jiān)控，隨時(shí)撇下不達(dá)標(biāo)的中間產(chǎn)品，從而讓產(chǎn)品更可靠并減少浪費(fèi)。第三，連續(xù)生產(chǎn)可以實(shí)現(xiàn)設(shè)備小型化，高效利用廠房空間，大幅度縮小廠房的使用面積，減少固定資產(chǎn)的投資。第四, 連續(xù)生產(chǎn)還可以提高介質(zhì)利用度，降低流動(dòng)相及介質(zhì)的使用量從而降低生產(chǎn)成本；第五, 連續(xù)生產(chǎn)規(guī)模易于調(diào)節(jié)，可大可小，方便適應(yīng)不斷變化的市場(chǎng)需求，這種操作靈活性同時(shí)減輕一些審批后的監(jiān)管任務(wù)，也使得工藝更容易放大，減少傳統(tǒng)工藝放大所面臨的諸多驗(yàn)證和重復(fù)的問(wèn)題。

連續(xù)灌流培養(yǎng)技術(shù)是實(shí)現(xiàn)上游連續(xù)細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)，這種方法是通過(guò)接種后新鮮培養(yǎng)基的持續(xù)加入，含有產(chǎn)品的培養(yǎng)基持續(xù)收獲，細(xì)胞截留裝置將細(xì)胞保留在反應(yīng)器中。相對(duì)于批次培養(yǎng)，連續(xù)灌流培養(yǎng)從根本上解決營(yíng)養(yǎng)物耗竭和代謝副產(chǎn)物積累之間的矛盾，極大地提高培養(yǎng)過(guò)程中的細(xì)胞密度、延長(zhǎng)培養(yǎng)周期，提高目的產(chǎn)品產(chǎn)量。凝血因子VIII是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的采用灌注流工藝生產(chǎn)的生物藥物， 細(xì)胞密度和凝血因子VIII產(chǎn)能與批次培養(yǎng)相比可提高30倍，大大降低了對(duì)工廠規(guī)模的要求。連續(xù)生產(chǎn)在生物制藥領(lǐng)域的應(yīng)用將有望使抗體生產(chǎn)成本從現(xiàn)在的120-200美元/g, 降低到15美元/g以下。這也是為什么一向保守的美國(guó)FDA這幾年卻極力倡導(dǎo)和鼓勵(lì)生物制藥行業(yè)使用創(chuàng)新的連續(xù)生產(chǎn)工藝技術(shù)。 FDA甚至在2018年向三個(gè)連續(xù)制造項(xiàng)目提供近六百萬(wàn)美元資金支持，旨在幫助實(shí)施連續(xù)生產(chǎn)的創(chuàng)新技術(shù)在生物制藥的應(yīng)用，以提高產(chǎn)品質(zhì)量并降低成本；FDA于2019年2月26日頒布了涉及連續(xù)生產(chǎn)的關(guān)鍵指南草案《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》，積極推動(dòng)連續(xù)生產(chǎn)新技術(shù)的應(yīng)用。FDA還首次批準(zhǔn)了連續(xù)生產(chǎn)工藝用于抗艾滋病的藥物Prezista的生產(chǎn)。

連續(xù)生產(chǎn)要在生物制藥上使用，需要解決上游連續(xù)細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)和下游分離純化技術(shù)，其中最具挑戰(zhàn)的是下游分離純化。

（4）連續(xù)生產(chǎn)的挑戰(zhàn)

連續(xù)生產(chǎn)這一技術(shù)早就成功用于食品和化藥生產(chǎn)上，如葡萄糖和果糖的分離及手性藥物的分離就是用SMB連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)。由于生物制藥行業(yè)的特殊性和復(fù)雜性，增加了生物藥連續(xù)生產(chǎn)工藝的挑戰(zhàn)和困難。
生物藥的生產(chǎn)流程長(zhǎng)，步驟多，工藝復(fù)雜，實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)的難度大，尤其是下游分離純化。以典型的單抗生物藥生產(chǎn)為例，其下游的分離純化就至少需要三個(gè)獨(dú)立的完全不同的層析過(guò)程：包括第一步用Protein A 親和介質(zhì)捕獲抗體; 第二步用陽(yáng)離子層析作為中間純化去除抗體多聚體、HCP、DNA等，第三步用陰離子層析介質(zhì)精細(xì)分離殘留的DNA,、HCP、Protein A、內(nèi)毒素等雜質(zhì)以達(dá)到精純目的。中間還有膜過(guò)濾濃縮，pH調(diào)節(jié)，病毒滅活和去除，緩沖液置換, 溶液配方等系列步驟。而且每一步都有嚴(yán)格的質(zhì)量管控要求，即便是批次生產(chǎn)也可能出現(xiàn)各種問(wèn)題。連續(xù)生產(chǎn)需要把所有步驟有機(jī)連接起來(lái)，使得生產(chǎn)工藝可以高度集成，高度自動(dòng)化，而且要確保產(chǎn)品的穩(wěn)定性和一致性等，其難度可想而知。
 
首先，對(duì)于批次生產(chǎn)工藝，中間質(zhì)量檢測(cè)可以通過(guò)取樣檢測(cè)，傳統(tǒng)的檢測(cè)方法如HPLC、MS等都可以滿足要求，而連續(xù)生產(chǎn)需要在線檢測(cè)，傳統(tǒng)的檢測(cè)方法很難滿足要求。第二，在生產(chǎn)過(guò)程中由于層析介質(zhì)如Protein A 介質(zhì)會(huì)受殘留雜蛋白的污染，配基還可能受到酶或化學(xué)試劑影響而脫落使得介質(zhì)性能逐漸下降，因此如何保證連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性和一致性也是挑戰(zhàn)。第三，由于連續(xù)生產(chǎn)是長(zhǎng)期不間斷生產(chǎn)過(guò)程，因此對(duì)設(shè)備質(zhì)量和穩(wěn)定性要求也更高。第四，連續(xù)生產(chǎn)對(duì)層析介質(zhì)機(jī)械強(qiáng)度，粒徑均勻性，載量等性能的要求也更高。

（5）創(chuàng)新單分散層析介質(zhì)有助于連續(xù)層析的實(shí)施

連續(xù)層析系統(tǒng)不僅對(duì)設(shè)備、軟件有更高的要求，而且對(duì)介質(zhì)的要求跟傳統(tǒng)批處理模式也不一樣。首先，連續(xù)層析由多根串聯(lián)的層析柱組成。為了保障產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)的質(zhì)量，對(duì)每根柱子的一致性要求高。因此介質(zhì)填料均勻性就顯得更為重要，因?yàn)榻橘|(zhì)越均勻，越容易裝柱子，柱效也越高，柱與柱之間的一致性也越好。傳統(tǒng)多分散介質(zhì)由于顆粒有大有小，在裝柱過(guò)程中大小顆粒的沉降速度不同，使得柱與柱之間差異較大；而且小顆粒容易堵塞篩板，影響流速，大顆粒又會(huì)降低柱效，也容易使樣品流穿，從而影響分離效率。因此高度粒徑均一的單分散層析介質(zhì)可以克服傳統(tǒng)多分散介質(zhì)在連續(xù)生產(chǎn)中存在的問(wèn)題，單分散介質(zhì)由于粒徑分布均勻可以確保柱與柱的一致性和穩(wěn)定性。第二，在連續(xù)層析過(guò)程中，使用的是串聯(lián)的小柱子，為了提高生產(chǎn)效率，線性流速要快，這就對(duì)層析介質(zhì)機(jī)械強(qiáng)度要求要高，以滿足高流速下產(chǎn)生的高壓力。目前市場(chǎng)上主流的介質(zhì)是軟膠，耐壓性差，只能低流速操作。聚合物層析介質(zhì)由于是高度交聯(lián)的介質(zhì)，因此機(jī)械強(qiáng)度高，可滿足高流速的需求。第三，層析介質(zhì)的載量與純化效率也有直接的關(guān)系，載量越高，樣品上樣量可以越大。但層析介質(zhì)的載量與樣品柱的留時(shí)間有關(guān)系，線性流速越快，柱保留時(shí)間越短，則載量越低。軟膠雖然在低流速下有較高載量，但在高流速下，載量迅速下降。單分散聚合物層析介質(zhì)是大孔結(jié)構(gòu)的微球，通透性好，蛋白在微球內(nèi)的傳遞速度快，因此在高流速下能保持較高的載量。因此粒徑均一（單分散），高機(jī)械強(qiáng)度，高流速下保持高載量的介質(zhì)是連續(xù)層析生產(chǎn)的理想的介質(zhì)。                                              MabSelect SuRe                                                    UniMab

生物制藥是投資大、技術(shù)門檻高的行業(yè)，中國(guó)生物制藥起步晚，技術(shù)落后，很多核心技術(shù)受制于國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家。比如說(shuō)關(guān)系到生物制藥主要成本的上游細(xì)胞培養(yǎng)基、生物反應(yīng)器、下游層析介質(zhì)、層析設(shè)備、膜材料和膜過(guò)濾系統(tǒng)等基本依賴進(jìn)口。近年來(lái)，隨著越來(lái)越多海外人才回國(guó)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)，這一局面得到極大改善。在上游細(xì)胞培養(yǎng)領(lǐng)域，由海歸人才創(chuàng)辦的奧浦邁和健順生物公司都成功地開(kāi)發(fā)出國(guó)產(chǎn)培養(yǎng)基，為中國(guó)培養(yǎng)基技術(shù)進(jìn)步和國(guó)產(chǎn)替代做出重要貢獻(xiàn)。在下游領(lǐng)域，同樣海歸團(tuán)隊(duì)創(chuàng)辦的納微科技股份有限公司在高效層析介質(zhì)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了彎道超車，從空白走向引領(lǐng)，成為世界上第一家可以大規(guī)模生產(chǎn)用于抗體分離純化的單分散聚合物層析介質(zhì)包括Protein A親和、離子交換、疏水等層析介質(zhì)，且擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。納微世界領(lǐng)先的單分散層析介質(zhì)精準(zhǔn)制造技術(shù)不僅填補(bǔ)國(guó)內(nèi)下游層析介質(zhì)的空白，而且推動(dòng)了世界層析介質(zhì)技術(shù)的進(jìn)步，將為整個(gè)世界生物制藥提高生產(chǎn)效率，降低成本做出貢獻(xiàn)，并且有助于連續(xù)層析技術(shù)工藝的應(yīng)用。在設(shè)備方面，利穗、賽譜、榮捷、漢邦等公司也都不同程度地實(shí)現(xiàn)了下游層析設(shè)備國(guó)產(chǎn)化。當(dāng)然中國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)鏈還有待進(jìn)一步完善，還有很多關(guān)鍵材料, 如說(shuō)膜過(guò)濾材料還處于空白。中國(guó)生物制藥發(fā)展需要更多像納微這種可以突破“卡脖子”技術(shù)的公司。
 

中國(guó)生物制藥后發(fā)優(yōu)勢(shì)依賴連續(xù)生產(chǎn)工藝

21世紀(jì)被稱為生命科學(xué)和生物技術(shù)的時(shí)代，生物制藥行業(yè)在過(guò)去的20年間有了長(zhǎng)足的發(fā)展，特別是抗體類藥物的銷售額逐年攀升。目前，大部分抗體類產(chǎn)品是以批次的模式進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)和分離純化。隨著多個(gè)重磅原研生物藥的專利到期，為了滿足臨床市場(chǎng)的需求和降低原研生物藥的昂貴醫(yī)療費(fèi)用，越來(lái)越多的制藥企業(yè)進(jìn)入生物類似藥的開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，這進(jìn)一步加劇了生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)，企業(yè)成本壓力日益凸顯，因此，中國(guó)生物制藥企業(yè)要在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中立足就必須開(kāi)發(fā)和采用創(chuàng)新的生產(chǎn)工藝并使用國(guó)產(chǎn)耗材。隨著連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)進(jìn)一步成熟及國(guó)產(chǎn)培養(yǎng)基，層析介質(zhì)等關(guān)鍵技術(shù)獲得突破，生物制藥批次生產(chǎn)向連續(xù)生產(chǎn)轉(zhuǎn)移，關(guān)鍵耗材和設(shè)備進(jìn)口替代，必將是中國(guó)生物制藥發(fā)展的趨勢(shì)。連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)的成功使用還需要中國(guó)從事生物制藥上下游耗材、設(shè)備生產(chǎn)廠家及制藥公司的共同努力，協(xié)同發(fā)展，突破連續(xù)生產(chǎn)的一些瓶頸技術(shù)。連續(xù)化生產(chǎn)和關(guān)鍵耗材和設(shè)備國(guó)產(chǎn)化替代可以大幅度降低生物制藥成本，必將惠及廣大患者，也是中國(guó)生物制藥發(fā)展實(shí)現(xiàn)后發(fā)優(yōu)勢(shì)的機(jī)遇。
 
致謝：
感謝北大同班同學(xué)江慶紅在信息收集，調(diào)研及文章的整理，修改和編輯中做了大量的工作。
 
參考文獻(xiàn)：
[1]史策，虞驥，高棟，王海彬，姚善涇，林東強(qiáng)。單抗制備的過(guò)程模擬和經(jīng)濟(jì)分析。化工學(xué)報(bào) 2018，69（7）3198-32078
[2]高宗曄,史策,姚善涇,林東強(qiáng).雙柱連續(xù)流層析親和分離抗體的過(guò)程設(shè)計(jì)與應(yīng)用  高�；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào),2019,33(1):117-127.