2018年中旬，長(zhǎng)春長(zhǎng)生的疫苗案還未徹底了結(jié)，纈沙坦原料藥事件讓N-二甲基亞硝胺（NDMA）又一次上了熱搜。

時(shí)至今日，風(fēng)波猶存，歐盟范圍內(nèi)對(duì)所有沙坦類藥物進(jìn)行審查。之后EMA通報(bào)，分別在印度藥企Hetero Labs和Aurobindo Pharma生產(chǎn)的氯沙坦及厄貝沙坦原料藥中，同樣發(fā)現(xiàn)了含量極低的亞硝胺類化合物。美國(guó)FDA 仍在繼續(xù)評(píng)估含纈沙坦的藥物，并將獲得的新信息持續(xù)更新「召回范圍內(nèi)的藥物清單」和「不在召回范圍內(nèi)的藥物清單」。

“治病”？“致病”！

眾所周知，藥品是特殊的商品，它可以預(yù)防、治療、診斷人的疾病。近年來(lái)，多種新藥例如PD1/PD-L1免疫抑制劑的問(wèn)世，讓攻克癌癥不再是夢(mèng)想。

同時(shí)，藥品的副作用及其安全性很大程度上決定其使用效果，有時(shí)不僅不能“治病”，還可能“致病”，甚至危及生命安全，所以藥品生產(chǎn)商和監(jiān)管部門對(duì)藥品追溯和管理承擔(dān)著不可或缺的責(zé)任。

揭開(kāi)“基因毒性雜質(zhì)”真面目

NDMA是亞硝胺化合物的一種，而亞硝胺化合物、甲基磺酸酯、烷基-氧化偶氮等又均為常見(jiàn)的基因毒性雜質(zhì)。基因毒性雜質(zhì)（或遺傳毒性雜質(zhì)， Genotoxic Impurity， GTI）一般指能直接或間接損傷細(xì)胞DNA，產(chǎn)生致突變和致癌作用的物質(zhì)，具有致癌可能或者傾向。

基因毒性雜質(zhì)向來(lái)受到了嚴(yán)格的監(jiān)控，2006年爆發(fā)甲磺酸奈非那非(維拉賽特錠)事件后，歐洲藥品管理局（ EMA）隨即頒布了《基因毒性雜質(zhì)限度指南》，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）與美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（ FDA）出臺(tái)了相應(yīng)的法規(guī)，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局也密切跟蹤國(guó)際藥品質(zhì)量控制技術(shù)要求，不斷完善現(xiàn)有藥典收載技術(shù)指南，包括方法學(xué)驗(yàn)證、藥品穩(wěn)定性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則以及藥品基因毒性雜質(zhì)評(píng)價(jià)技術(shù)指南等。

藥物合成、純化和儲(chǔ)存運(yùn)輸（與包裝物接觸）等過(guò)程中，多個(gè)環(huán)節(jié)均有產(chǎn)生或有可能產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)。在工藝研究中采用“避免-控制-清除(ACP)”的策略能夠最大限度減少基因毒性雜質(zhì)對(duì)原料藥物的影響，從而快速靈敏的監(jiān)測(cè)分析手段變得尤為重要。

這時(shí)候，飛飛在此！

今天賽默飛借助全新一代LC-QQQ技術(shù)，讓我們一起助力“解密N-二甲基亞硝胺”。

賽默飛針對(duì)藥品中基因毒性雜質(zhì)液質(zhì)檢測(cè)解決方案

飛飛芳基磺酸酯類基因毒性解決方案

Thermo Scientific™全新液相色譜三重四極桿質(zhì)譜TSQ Fortis™平臺(tái)建立了檢測(cè)8種磺酸酯類的方法（苯磺酸酯類3個(gè)、對(duì)甲苯磺酸酯類3個(gè)、1,5-戊二醇單苯磺酸酯、 1,5-戊二醇二苯磺酸酯）。本方法靈敏度高、專屬性強(qiáng)、穩(wěn)定性好，可以滿足各藥企對(duì)此類基因毒性雜質(zhì)的檢測(cè)要求，可為基因毒性雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控提供有效的技術(shù)支持。結(jié)果如下：

圖1. 8種芳基磺酸酯提取離子流圖（點(diǎn)擊查看大圖）

圖2.  部分化合物標(biāo)準(zhǔn)曲線圖（點(diǎn)擊查看大圖）

可以看出實(shí)驗(yàn)建立了三重四極桿液質(zhì)聯(lián)用儀（TSQ Fortis）分析8種芳基磺酸酯類的檢測(cè)方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，基于Thermo Scientific™ TSQ Fortis™建立的檢測(cè)方法不僅具有優(yōu)異的靈敏度和線性范圍，同時(shí)具備良好的重現(xiàn)性。本方法可用于芳基磺酸酯類基因毒性化合物的日常分析檢測(cè)。

飛飛N-亞硝基類基因毒性解決方案

Thermo Scientific™ TSQ Fortis™針對(duì)基因毒性物質(zhì)10個(gè)N-亞硝基化合物建立了穩(wěn)定靈敏的分析方法。該方法在電噴霧離子化(ESI)條件下即可進(jìn)行有效檢測(cè)分析，試驗(yàn)結(jié)果優(yōu)異，該方法穩(wěn)定，快速，滿足日常微量基因毒性物質(zhì)N-亞硝胺類化合物的分析要求。

圖3. 10個(gè)N-亞硝基化合物的色譜圖（5ng/mL）（點(diǎn)擊查看大圖）

圖4.  部分化合物標(biāo)準(zhǔn)曲線圖（點(diǎn)擊查看大圖）

從上圖中可以看出建立的方法靈敏，快速和穩(wěn)定性，色譜峰形良好，同時(shí)具備優(yōu)異的重現(xiàn)性，可以滿足藥品中日常分析N-亞硝基類基因毒性雜質(zhì)的檢測(cè)要求。

飛飛總結(jié)語(yǔ)

此次的應(yīng)用案例就分享到這里了，不過(guò)難道只有這些？不！后續(xù)賽默飛更會(huì)帶來(lái)應(yīng)對(duì)基因毒性雜質(zhì)的多平臺(tái)解決方案，令“NDMA們” 無(wú)所遁形，敬請(qǐng)期待！

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