Will McLean
《科學》2018年3月9日：
第359卷，第6380期，第1113頁
DOI：10.1126/science.aat0966

人群中約5%（3.6億）患有某種形式的聽力障礙。聽力損失患者時常會描述社交孤立的經歷，近期研究顯示，聽力損失與日后發(fā)生癡呆具有顯著相關性。

我們出生時，每個人每只耳內約有15,000個聲音傳感細胞。當這些細胞（稱為毛細胞）由于噪聲暴露、某些藥物及其他環(huán)境因素而死亡時，就會發(fā)生聽力損失。與鳥、魚和兩棲動物不同，哺乳動物的這種細胞無法再生。

目前，治療聽力損失的唯一方法就是緩解性治療儀器，例如助聽器。盡管這些技術可改善很多患者的聽力，但其獲益有限，因為只有殘余的毛細胞能夠受到刺激。因此，很多人需要恢復毛細胞的治療方法。

由于其他種屬動物的毛細胞可再生，其他哺乳動物組織也可再生，我和我的同事推測一定有一種方法可誘導哺乳動物毛細胞再生。我們需要做的就是找到解鎖這種方法的鑰匙。

確定內耳祖細胞的局限性

內耳包含聽覺器官（耳蝸）和平衡器官（前庭系統(tǒng)），兩種器官均有其各自特化的毛細胞類型。毛細胞損失或與這些毛細胞相連的神經元損傷（或二者兼有）會導致聽力和平衡障礙。

盡管內耳的毛細胞無法再生，但是有研究提示內耳含有干細胞，后者可通過細胞培養(yǎng)形成毛細胞和神經元（1）。然而，人們以往認為這完全來自唯一的全能干細胞。鑒于內耳自我恢復能力有限，這種假想格外令人驚訝。

我的研究顯示，內耳含有不同類型的祖細胞，而不是全能干細胞（2）。其中一群細胞表達富含亮氨酸重復序列G-蛋白耦聯(lián)受體5（Lgr5），這是一種最初在腸道發(fā)現(xiàn)的干細胞標志物（3）。后來，人們發(fā)現(xiàn)Lgr5細胞還在耳蝸發(fā)育中發(fā)揮毛細胞祖細胞的作用（4, 5）。我們發(fā)現(xiàn)即使在發(fā)育后，這些細胞也能形成新的毛細胞，與天然毛細胞的蛋白和基因表達譜相似。在進行生理功能測試時，這些新形成的毛細胞與成熟器官中的毛細胞類似。

我的研究還顯示，平衡器官的祖細胞也能形成功能完善的毛細胞。有趣的是，耳蝸和前庭系統(tǒng)只能形成原器官的毛細胞，提示這兩個祖細胞群體是不同的。

盡管之前的研究顯示通過內耳干細胞可獲得神經元（1），這可能是來自全能干細胞，但是我的研究顯示，神經細胞僅來自表達髓鞘形成蛋白脂蛋白1 （Plp1）的內耳神經膠質細胞（2）。

除了發(fā)現(xiàn)一種新的祖細胞群體外，我們還發(fā)現(xiàn)Plp1細胞比耳蝸或前庭祖細胞的可塑性更強，因為它們還能形成原生環(huán)境以外的細胞類型。實際上，Plp1祖細胞可形成中樞和外周神經系統(tǒng)的神經元和神經膠質細胞。

總而言之，本研究顯示耳內存在不同類型的祖細胞，具有分化形成特定類型細胞的能力。因此，在治療聽力損失、平衡失調或神經損傷時，可能需要針對各種祖細胞特有的靶向機制來量身定制。

解鎖祖細胞的再生潛能

盡管研究顯示器官發(fā)育完成后內耳中存在祖細胞，但是顯然這種祖細胞無法分裂并分化，從而修復周圍的組織。除了無法修復聽力外，這也阻礙了藥物開發(fā)，因為難以獲得足夠數(shù)量的原代耳蝸細胞來篩選治療藥物。

為了解決耳內再生性缺失的問題，我們從研究腸道Lgr5細胞如何再生的工作中獲得啟發(fā)（6）。這種特殊的干細胞可將全部腸道上皮每5-7天更新一遍。根據(jù)對驅動這一過程的通路和信號的了解，人們發(fā)現(xiàn)了一種藥物組合可使內耳Lgr5祖細胞重編程，提高其可塑性，并發(fā)生細胞分裂（7）。與既往方法相比，這些藥物可獲得2000倍以上的Lgr5細胞，并幾乎可完全轉化為毛細胞。此外，研究表明這些藥物對成年小鼠、非人靈長類動物和人的細胞均有效。這一突破性進展有效解除了該領域的發(fā)展瓶頸，構建了首個用于聽力損失的大規(guī)模藥物開發(fā)平臺。

從最初單細胞水平上的發(fā)現(xiàn)開始，人們進一步表明，利用可促進Lgr5細胞增殖的分子治療受損的小鼠耳蝸，可有效誘導祖細胞分裂，使損失的毛細胞原位再生。該技術被稱為祖細胞活化（PCA），是Frequency Therapeutics誕生的催化劑。Frequency Therapeutics是Bob Langer、Jeff Karp和我共同創(chuàng)建的一家初創(chuàng)公司，旨在采用藥物激活人體的祖細胞，啟動修復過程，從而治療聽力損失及其他疾病。到目前為止，PCA已成功用于誘導機體多個組織類似效應的藥物開發(fā)。

將科學發(fā)現(xiàn)轉化為有潛力的治療方法

自從在受損組織中使毛細胞再生的原理驗證結果發(fā)表后（7），最近的實驗表明，對聽力損失動物進行耳局部治療可使其聽力得到功能性改善�；�于這些結果，F(xiàn)requency Therapeutics拓展了其人體治療應用上的開發(fā)，最近完成了一項首個在人體上進行的I期安全性研究，結果符合所有終點要求。因此，這項工作未來有望為患者帶來一項再生性治療方法，幫助其恢復聽力。

References
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本文由賽多利斯翻譯，閱讀英文原文請點擊：

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