本月精選文章選自中國北京大學(xué)生命科學(xué)院鄧宏魁教授與湯超教授研究團(tuán)隊(duì)，發(fā)表細(xì)胞譜系特異因子(Lineage specifiers, LS) 能促使小鼠體細(xì)胞成為誘導(dǎo)性干細(xì)胞 (induced pluripotent stem cells, iPSCs) 之新細(xì)胞重新編程 (cellular reprogramming) 蹺蹺板理論 (seesaw model，本期 Cell 即以此為封面，右上圖)。早先諾貝爾獎(jiǎng)得主日本學(xué)者山中伸彌教授使用病毒為載體，將Oct4(O)、Sox2(S)、c-Myc(M)和 Klf4(K)，4個(gè)細(xì)胞重新編程因子(reprogramming factor, RF) 同時(shí)植入已分化的體細(xì)胞中，使細(xì)胞轉(zhuǎn)變成具備組織分化能力之多功能性干細(xì)胞 (Plutipotent stem cell)，即為 iPSCs。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，Oct4 與 Sox2 蛋白同時(shí)具有 RF 兼 LS 的功能，當(dāng)小鼠胚胎干細(xì)胞 (ESC) 過度表達(dá) Oct4 蛋白，干細(xì)胞會(huì)走向中內(nèi)胚層 (ME) 的分化而抑制神經(jīng)外胚層 (ECT) 分化；而當(dāng) ESC 過度表達(dá) Sox2 蛋白，干細(xì)胞則是偏向 ECT 的分化，抑制 ME 分化，因此科學(xué)家可藉由調(diào)控 Oct4 與 Sox2 蛋白的表現(xiàn)量來決定干細(xì)胞的分化方向。研究團(tuán)隊(duì)推測 Oct4 與 Sox2 蛋白等 RF 可能是透過調(diào)控下游特定的 LS，使小鼠胚胎干細(xì)胞失去多功能性而走向細(xì)胞分化，進(jìn)一步研究結(jié)果暗示，這些 LS 或許能反過來維持細(xì)胞的多功能性(pluripotency)。為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)使用過表達(dá) 10,080 個(gè)基因的質(zhì)體庫，篩選出 8 種能取代 Oct4 (稱為 ME-LS) 與 1 種能取代 Sox2 (稱為 ECT -LS) 的細(xì)胞內(nèi)功能的基因，這些 LS 與 KM-RF 共同作用，能有效地誘導(dǎo)體細(xì)胞轉(zhuǎn)成 iPSCs，表示 ME-LS 與 ECT-LS 為 RF 下游之調(diào)控路徑，其相互拮抗的結(jié)果能促使細(xì)胞維持在 pluripotency 的狀態(tài)。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步使用華聯(lián)小鼠表達(dá)譜芯片 (MOA) 分析 ME-LS 及 ECT-LS 誘發(fā)之 iPSCs 的基因表現(xiàn)圖譜，發(fā)現(xiàn) ME-LS 與 SKM-RF 能抑制 ECT 相關(guān)基因的表現(xiàn)；而 ECT-LS 與 OKM-RF 能抑制 ME 相關(guān)基因的表現(xiàn)，這兩群 iPSCs 的基因表現(xiàn)圖譜與小鼠胚胎干細(xì)胞相似，基因芯片的表現(xiàn)結(jié)果也與 qRT-PCR 的結(jié)果互相呼應(yīng)。此研究成果證實(shí)細(xì)胞重新編程可經(jīng)由 RF 與 LS 相互拮抗的蹺蹺板作用，平衡的拮抗作用可促使已分化的體細(xì)胞轉(zhuǎn)成 iPSCs。在未來，科學(xué)家更容易透過新一代的細(xì)胞重新編程技術(shù)，將病人任何細(xì)胞轉(zhuǎn)成修補(bǔ)損傷組織之 iPSCs，提升疾病治愈之機(jī)率。

Reference Hongkui Deng et.al. Induction of Pluripotency in Mouse Somatic Cells with Lineage Specifiers.