上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院上海市內(nèi)分泌代謝病研究所、上海血液學(xué)研究所、醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國家重點實驗室的宋懷東研究員、陳家倫、寧光、陳賽娟教授等和國家人類基因組南方研究中心省部共建疾病與健康重點實驗室黃薇研究員、褚迅博士等精誠合作，利用多年積累的疾病相關(guān)樣本，采用全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）等最先進(jìn)的基因組技術(shù)，在甲亢�。�毒性彌漫性甲狀腺腫伴甲亢）的研究中獲得突破性進(jìn)展。8月15日，該研究成果在《自然-遺傳學(xué)Nature Genetics》雜志上發(fā)表。（http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.898.html#corres-auth）

    Graves病（Graves’Disease，GD以下簡稱甲亢），是一種常見的器官特異性自身免疫性疾病，其突出特征是血清中存在甲狀腺刺激激素受體抗體（TRAb）。我國人群甲亢患病率約為1％，估計患者約有1300萬，但目前來說，甲亢的治療效果并不理想，其所引起的心衰、甲狀腺危象等，常危及患者生命，致疾病預(yù)后不良。應(yīng)用抗甲狀腺藥物（ATD）治療該病已近50年歷史，至今仍是一種最為安全有效的療法。然而，相當(dāng)一部分患者治療緩解后仍有復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時病情加重，且療效不佳。對于該病在治療中存在的困難，迫切需要分子標(biāo)志物的鑒定和應(yīng)用。

    研究組采用GWAS技術(shù)，通過對大樣本甲亢人群和正常人群全基因位點的比較、分析和驗證。對1536名甲亢病患者，以及1516名未患該病的對照個體進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析。隨后的研究中對第二組7504名受試者（其中包括3994名甲亢病患者，以及3510名對照個體）進(jìn)行一系列相關(guān)的SNPs 檢測，他們鑒定出了6個與甲亢病相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險位點，發(fā)現(xiàn)了兩個新的甲亢易感位點，由此識別了兩個相關(guān)基因，其中一個是以前尚未報道過的，研究小組將它命名為GDCG4p14。研究人員發(fā)現(xiàn)這兩個基因會影響調(diào)節(jié)免疫的T細(xì)胞功能，因此，這兩個基因可能是新認(rèn)識到的甲亢致病易感基因。

    更有意義的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，甲亢病人中可能存在兩種不同的發(fā)病機(jī)制。甲亢治療后，TRAb持續(xù)陽性，是停藥后復(fù)發(fā)的一個重要的預(yù)測指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，對于經(jīng)過藥物治療后，甲狀腺刺激激素受體基因的多態(tài)性和TRAb抗體轉(zhuǎn)陰性的病人不相關(guān)，但和持續(xù)陽性的病人密切相關(guān)。由此可見，該研究為臨床治療提供了一種有價值的手段，可以更為準(zhǔn)確的區(qū)分兩類病人，并有助于指導(dǎo)甲亢的臨床用藥，為病人的愈后提供有效預(yù)判。這一成果，既是GWAS技術(shù)在推進(jìn)疾病基因組研究和藥物基因組研究方面的一個重要的成果，也是通過基因組研究，推動臨床研究和基礎(chǔ)研究的結(jié)合，加快臨床醫(yī)療技術(shù)提高的典型事例。

    這項研究針對多個基因進(jìn)行了多中心、大樣本和反復(fù)的驗證。需要分析大量樣本，研究團(tuán)隊在考慮時間及成本及數(shù)據(jù)質(zhì)量等多種因素后，使用了Fluidigm BioMark高通量基因分析系統(tǒng) 進(jìn)行SNP 實驗認(rèn)證。 Fluidigm BioMark高通量基因分析系統(tǒng)能夠同時對最多96 個樣品進(jìn)行多達(dá)96 個位點的SNP分析，使研究人員能迅速獲得目的基因的更多信息，滿足了GWAS高靈敏度，高內(nèi)涵，大動態(tài)范圍和超高通量的應(yīng)用需求。

    該研究團(tuán)隊是Fluidigm BioMark高通量基因分析系統(tǒng)在中國大陸最早的使用者之一，這篇文章也是Fluidigm BioMark眾多高水平文章中第一篇主要由中國內(nèi)地學(xué)者發(fā)表的研究報告，相信隨著該系統(tǒng)的普及，將有更多高水平文章的產(chǎn)生。

    該研究得到了國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）、國家自然科學(xué)基金、上海市科委重點項目和上海市教委重點學(xué)科等基金的支持。


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