2009年9月

新聞通訊： 

《BioArray News》

Justin Petrone 撰文

職位：哈佛癌癥研究中心細(xì)胞遺傳學(xué)主任；哈佛醫(yī)學(xué)院副教授；麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)Broad研究院準(zhǔn)教員；布里格姆婦女醫(yī)院臨床細(xì)胞遺傳學(xué)家；

 

2002年，通過(guò)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)委員會(huì)的臨床細(xì)胞遺傳學(xué)認(rèn)證；

1998-2001年，在哈佛醫(yī)學(xué)院攻讀博士后學(xué)位；

1996-1998年，在英國(guó)劍橋大學(xué)攻讀博士后學(xué)位；

1996年，獲得加拿大阿爾伯塔大學(xué)遺傳學(xué)博士學(xué)位；

1990年，獲得阿爾伯塔大學(xué)遺傳學(xué)學(xué)士學(xué)位。

 

在近十年的大部分時(shí)間里，Dr. Charles Lee設(shè)在波士頓的實(shí)驗(yàn)室一直專注于利用最新的分子細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)來(lái)研究脊椎動(dòng)物的基因組結(jié)構(gòu)，以此加深對(duì)人類疾病的了解。

Dr. Charles Lee目前從事的研究主要涉及三個(gè)部分：將分子細(xì)胞遺傳學(xué)工具用于模式生物的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用；基因組結(jié)構(gòu)變異；以及癌癥生物標(biāo)記的識(shí)別與特征化。

Dr. Charles Lee 還是基因組結(jié)構(gòu)變異識(shí)別與解釋方面的權(quán)威，他積極投身于目前正在進(jìn)行的1000 基因組計(jì)劃，還加入了基因組結(jié)構(gòu)變異聯(lián)合會(huì)，利用自身在細(xì)胞遺傳學(xué)上的豐富經(jīng)驗(yàn)，以及微陣列和第二代測(cè)序等技術(shù)，幫助更好地探索人基因組結(jié)構(gòu)變異。

為了解細(xì)胞遺傳學(xué)界目前對(duì)這些最新技術(shù)的運(yùn)用情況，《BioArray News》在上周采訪了Dr. Charles Lee。以下是采訪記錄。

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我曾在阿爾伯塔大學(xué)攻讀遺傳學(xué)本科學(xué)位，我很喜歡這門(mén)科學(xué)，因?yàn)槲野l(fā)現(xiàn)攻讀遺傳學(xué)更多地需要理解概念和解決問(wèn)題，而不是對(duì)事實(shí)的死記硬背。在我大四的時(shí)候，我在C.C. Lin的帶領(lǐng)下參與了一個(gè)研究項(xiàng)目，Lin既是阿爾伯塔大學(xué)附屬醫(yī)院的細(xì)胞遺傳學(xué)主任，同時(shí)還是一個(gè)熱點(diǎn)研究實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人。我對(duì)像他這樣能成功地兼顧治療與研究的人很敬仰。我對(duì)研究的熱情就是這樣慢慢培養(yǎng)起來(lái)的，我發(fā)現(xiàn)自己很擅長(zhǎng)顯微鏡檢查，當(dāng)看到染色體顯色時(shí)我就很有成就感，這比單純地觀察凝膠中的譜帶有趣多了，而且我能積極利用最新的細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)，這都讓我很有滿足感。

在此之后，我開(kāi)始從事兩項(xiàng)博士后研究，一項(xiàng)為基礎(chǔ)研究，另一項(xiàng)涉及臨床細(xì)胞遺傳學(xué)。我的第一個(gè)博士后研究是與英國(guó)劍橋大學(xué)的 Malcolm Ferguson-Smith 一同進(jìn)行的。他是世界知名的細(xì)胞遺傳學(xué)家，致力于研究尖端的分子細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)，包括光譜核型分析、Rx-FISH、染色體流式分揀與涂染，以及性別判定和產(chǎn)前診斷方面的研究。而我的臨床細(xì)胞遺傳學(xué)培訓(xùn)是與哈佛醫(yī)學(xué)院的Cynthia Morton一同進(jìn)行的�，F(xiàn)在，我已成為美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)委員會(huì)的認(rèn)證會(huì)員，平時(shí)我有20％的時(shí)間在布里格姆婦女醫(yī)院提供臨床細(xì)胞遺傳學(xué)方面的服務(wù)，此外我在BWH/哈佛醫(yī)學(xué)院負(fù)責(zé)一家23人的研究室，我把剩余80％的時(shí)間都花在那里。對(duì)我來(lái)說(shuō)，這一時(shí)間分配是最為平衡的。

在阿爾伯塔大學(xué)時(shí)我們做了大量的 G帶染色體分析，那時(shí)剛開(kāi)始在采用特定基因座的染色體涂染探針的原位雜交中使用熒光技術(shù)。后來(lái)我到了劍橋大學(xué)，那里的實(shí)驗(yàn)室使用了許多先進(jìn)的分子細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)，包括光譜核型分析、染色體流式分揀、跨物種染色體涂染和纖維FISH。當(dāng)時(shí)陣列技術(shù)還未進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室，因?yàn)槭讉�(gè)陣列 CGH 論文直到1997年才公布與世。

您從何時(shí)開(kāi)始接觸微陣列技術(shù)？

2003年，我在哈佛醫(yī)學(xué)院剛從講師升任助理教授，并設(shè)立了我自己的研究實(shí)驗(yàn)室，能夠從事基于陣列的比較基因雜交實(shí)驗(yàn)。但在那時(shí)，我們還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未在aCGH 領(lǐng)域占據(jù)領(lǐng)先地位。那時(shí)在該領(lǐng)域走在前列的是加州大學(xué)舊金山分校的 Dan Pinkel 和Joe Gray、英國(guó)桑格中心的Nigel Carter 、荷蘭內(nèi)梅亨大學(xué)的 Joris Veltman 等人。正是這些舉足輕重的人物在不久后的將來(lái)讓所有的細(xì)胞遺傳學(xué)家都能利用aCGH 技術(shù)進(jìn)行研究或臨床診斷。

您最早使用的是哪種類型的陣列平臺(tái)？

那時(shí)所用的陣列主要是基于BAC的陣列，含有約150 K堿基的插入 DNA。一開(kāi)始我們也考慮過(guò)自己開(kāi)發(fā)陣列，但我的實(shí)驗(yàn)室剛起步不久，顯然沒(méi)有足夠的人力和財(cái)力這么做。于是有人向我引見(jiàn)了一家新成立的名為Spectral Genomics的公司，他們生產(chǎn)供aCGH 實(shí)驗(yàn)所用的BAC陣列。我先試用了他們的小鼠BAC陣列，發(fā)現(xiàn)他們有許多BAC克隆圖譜都是錯(cuò)誤的。在約1／3的克隆中，不僅染色體基因圖有誤，甚至還將不同的非同源染色體列入了圖譜。當(dāng)我把我們的FISH 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果給他們看后，他們請(qǐng)我擔(dān)任該公司的無(wú)薪顧問(wèn)。這是了解陣列生產(chǎn)詳情和解決aCGH實(shí)驗(yàn)疑難問(wèn)題的大好機(jī)會(huì)。

其發(fā)展情況如何？

之后，我們從有效分辨率約為3 Mb、每個(gè)陣列約含1000個(gè)克隆的Spectral Genomics小鼠陣列轉(zhuǎn)而使用有效分辨率相近、每個(gè)陣列約含1000個(gè)克隆的Spectral Genomics人陣列。如你所知，現(xiàn)在我們已將每個(gè)陣列約1000個(gè)克隆提升至每個(gè)陣列約200多萬(wàn)個(gè)寡核苷酸。

隨后，我們又轉(zhuǎn)向了每個(gè)陣列約含3000個(gè)克隆的Spectral Genomics人陣列，對(duì)于人基因組得失的有效分辨率約為1 Mb。這個(gè)時(shí)候，曾參與我的首個(gè)博士后研究的John Iafrate 開(kāi)始著手測(cè)試用于臨床細(xì)胞遺傳學(xué)診斷的陣列。作為一名優(yōu)秀的科學(xué)家，他率先進(jìn)行了陣列對(duì)照實(shí)驗(yàn)。其中一項(xiàng)對(duì)照實(shí)驗(yàn)是對(duì)兩位健康的正常人的基因組DNA進(jìn)行比較。根據(jù)我們?cè)谶z傳學(xué)課程和人基因組項(xiàng)目中得到的數(shù)據(jù)，健康的正常人的［基因組］相似性達(dá)到99.9％，其差別主要在SNP上。由于此類陣列平臺(tái)無(wú)法檢測(cè)出SNP，我們?cè)�本預(yù)期在這些對(duì)照實(shí)驗(yàn)中將看到“平坦線路”概貌。但在對(duì)39位無(wú)血緣關(guān)系的健康的正常人經(jīng)過(guò)測(cè)試后，結(jié)果顯示每位測(cè)試對(duì)象都出現(xiàn)了大規(guī)模的基因得失，這顯然讓我們大吃一驚。接著，我們與多倫多病童醫(yī)院的Stephen Scherer 聯(lián)手將這些結(jié)果整理到一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中，也就是現(xiàn)在的基因變異數(shù)據(jù)庫(kù)。我們把研究成果寫(xiě)成論文，并將原稿投給了英國(guó)《自然遺傳學(xué)》雜志。這篇論文于2004年8月1日在網(wǎng)上公布。在我們的論文發(fā)表一周后，由冷泉港實(shí)驗(yàn)室的Jonathan Sebat 和Michael Wigler 率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)撰寫(xiě)的另一份論文也刊登在了美國(guó)《科學(xué)》雜志上，他們的研究結(jié)果與我們是一致的。這些基因得失— 現(xiàn)稱為拷貝數(shù)變異（CNV）— 是目前已知的人基因組結(jié)構(gòu)變異中的最大組成部分，且成為了人遺傳學(xué)研究中一個(gè)令人振奮的領(lǐng)域。CNV還能在臨床aCGH 診斷法的準(zhǔn)確解釋中給出直接的提示。

我們幾乎已不再使用基于BAC的陣列了。主要是因?yàn)楣押塑账彡嚵性谫|(zhì)量和分辨率上都有了實(shí)質(zhì)性的改善。憑此，甚至有可能開(kāi)發(fā)出結(jié)合多張載片數(shù)據(jù)的自定義陣列集。例如，我們組建的基因組結(jié)構(gòu)變異聯(lián)合會(huì)— 負(fù)責(zé)人是Stephen Scherer、Matthew Hurles、Chris Tyler-Smith、Sanger中心的Nigel Carter和我— 已構(gòu)建并使用了一個(gè)分布于20張載片的含4200萬(wàn)個(gè)寡核苷酸探針的NimbleGen 微陣列芯片，以500bp的有效分辨率深入了解個(gè)人基因組的CNV。我們還與首爾國(guó)立大學(xué)的教授Jeong-Sun Seo合作，開(kāi)發(fā)出一個(gè)分布于24張載片的含2400萬(wàn)個(gè)寡核苷酸探針的陣列集，在人身上獲得相似的CNV檢測(cè)有效分辨率。我們實(shí)驗(yàn)室還有一些工作是開(kāi)發(fā)模式生物的 CNV譜圖，為完成這一任務(wù)，我們專門(mén)針對(duì)黑猩猩、獼猴和鼠構(gòu)建了自定義陣列。

我們依然在做大量的FISH。原因是任何技術(shù)都有其局限性，包括aCGH，所以我認(rèn)為FISH和aCGH可以成為互補(bǔ)的技術(shù)。對(duì)陣列CGH來(lái)說(shuō)，其主要的局限是無(wú)法在染色體重排上獲得平衡。雖然可以檢測(cè)到基因得失，但舉例來(lái)說(shuō)，會(huì)在患有畸形和發(fā)育遲滯的兒童身上檢測(cè)到額外的染色體物質(zhì)。你不知道這些額外的染色體物質(zhì)是否在同一個(gè)染色體位點(diǎn)上呈串連排列，或額外的染色體物質(zhì)是否位于其他染色體區(qū)域內(nèi)，甚至是在另一個(gè)非同源染色體上。在臨床環(huán)境下，當(dāng)詢問(wèn)一位帶有額外染色體物質(zhì)的兒童的父母時(shí)，串聯(lián)重復(fù)和非串聯(lián)重復(fù)這兩種情況所表示的含義可能截然不同。對(duì)這名兒童的染色體進(jìn)行FISH研究能提供額外物質(zhì)的染色體位點(diǎn)的信息，而對(duì)其父母的FISH研究可能顯示出平衡的染色體重排，與這一重排相關(guān)的是，其他帶有額外染色體物質(zhì)的兒童的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有所增加。

如你所知，aCGH一詞是在為兩個(gè)DNA樣本貼標(biāo)時(shí)用到的，其中一個(gè)是測(cè)試DNA樣本，另一個(gè)是正常的參考DNA樣本，兩者所用的熒光染料不同，并將已標(biāo)記的DNA共雜交到單個(gè)陣列上。SNP陣列是基因分型陣列，最初是專門(mén)用來(lái)檢測(cè)單個(gè)核苷酸替代，而不是基因組得失的�，F(xiàn)在，Affymetrix 和 Illumina 已經(jīng)采用了新的SNP 陣列設(shè)計(jì)，包括新增了專門(mén)檢測(cè)拷貝數(shù)變化的探針。一般情況下，它們能通過(guò)雜交信號(hào)強(qiáng)度變化和識(shí)別明顯SNP純合性的延長(zhǎng)來(lái)推斷出拷貝數(shù)的變化。由于只將一個(gè)已標(biāo)記的基因組雜交到每個(gè)SNP陣列中，在將實(shí)際得到的數(shù)據(jù)與參考數(shù)據(jù)集進(jìn)行比較后，可獲得一部分已推斷的CNV。

新設(shè)計(jì)的SNP陣列的一大優(yōu)點(diǎn)是能在單個(gè)平臺(tái)上獲得SNP和CNV數(shù)據(jù)。對(duì)于基因組相關(guān)性研究來(lái)說(shuō)，這意味著能減少DNA輸入以及試劑、人工和成本， 而通常的SNP陣列檢測(cè)和aCGH 測(cè)定需要分開(kāi)進(jìn)行。不過(guò)，此類SNP陣列也有一些需要引起科學(xué)家們關(guān)注的重要局限性。舉例來(lái)說(shuō)，Affymetrix 6.0 芯片一般用來(lái)檢測(cè)大小約為30 kb 或更大的常見(jiàn)CNV。此類芯片不太可能檢測(cè)出罕見(jiàn)CNV，特別是當(dāng)其大小低于30 kb時(shí)。同樣地，Illumina 660W 平臺(tái)也不是用來(lái)檢測(cè)罕見(jiàn)CNV的，即使作為其靶向的較小型常見(jiàn)CNV，該平臺(tái)的檢測(cè)有效性也只有約63%— 這可能是對(duì)許多CNV靶區(qū)域缺乏足夠的信息探針?biāo)�致。Illumina 近來(lái)還新增了另一種新的SNP微珠陣列設(shè)計(jì)—  Omni 陣列。可惜的是，由于這一產(chǎn)品剛推出不久，我們還無(wú)法對(duì)這一陣列的CNV檢測(cè)能力做出評(píng)估。如今市面上的CNV檢測(cè)商用平臺(tái)品種繁多，很有必要對(duì)所有的陣列平臺(tái)做逐一比較—  這正是基因組結(jié)構(gòu)變異聯(lián)合會(huì)目前正在著手做的。

我前面已經(jīng)提過(guò)，應(yīng)當(dāng)對(duì)不同的技術(shù)進(jìn)行一項(xiàng)公正且全面的比較研究，以評(píng)估每種平臺(tái)可檢測(cè)與無(wú)法檢測(cè)的具體方面。我認(rèn)為，對(duì)于大規(guī)模的基因組失衡，大部分平臺(tái)都能檢測(cè)出來(lái)。解釋上可能出現(xiàn)的偏差主要存在于較小的基因組上，特別是當(dāng)這些基因組被嵌入或靠近帶有片段重復(fù)或其他重復(fù)性元素的復(fù)雜基因組區(qū)域時(shí)。

在臨床診斷中，對(duì)陣列平臺(tái)實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化將很有幫助。現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)化機(jī)構(gòu)— 細(xì)胞遺傳學(xué)陣列國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合會(huì)由埃默里大學(xué)的David Ledbetter 和Christa Lese Martin負(fù)責(zé)，他們的目標(biāo)是對(duì)體質(zhì)細(xì)胞遺傳，最終對(duì)圍產(chǎn)期細(xì)胞遺傳病例做出準(zhǔn)確的解釋。該聯(lián)合會(huì)正在嘗試設(shè)立相關(guān)的最低要求，比如，此類臨床細(xì)胞遺傳學(xué)診斷陣列應(yīng)當(dāng)檢測(cè)出哪些靶區(qū)域，應(yīng)獲得的最低有效分辨率是多少。該團(tuán)體還力爭(zhēng)讓所有的成員都能共享陣列數(shù)據(jù)，幫助對(duì)拷貝數(shù)變化做出準(zhǔn)確的解釋。這樣的話，每位細(xì)胞遺傳學(xué)家就能根據(jù)自己的意愿選擇適合的平臺(tái)，只要其陣列滿足ISCA設(shè)立的最低要求即可。至于癌癥細(xì)胞遺傳學(xué)目前所用的陣列，現(xiàn)在美國(guó)杜蘭大學(xué)的Marilyn Li正在帶頭設(shè)立一個(gè)癌癥細(xì)胞遺傳學(xué)陣列聯(lián)合會(huì)。

如果我沒(méi)理解錯(cuò)的話，你的意思是指，隨著正常人拷貝數(shù)變異信息資料的日益增多，我們是如何實(shí)施轉(zhuǎn)化型研究或臨床研究項(xiàng)目的。這無(wú)疑是個(gè)持續(xù)的挑戰(zhàn)。過(guò)去五年來(lái)，基因組變異數(shù)據(jù)庫(kù)將已公布的健康正常人的CNV檢測(cè)數(shù)據(jù)都收編到目錄中。當(dāng)然，所有的CNV項(xiàng)目在檢測(cè)中都出現(xiàn)了一定程度的假陽(yáng)性率，比例在5%-20%甚至更高，而這一信息不可避免地被錯(cuò)誤地列入了正常變異中。對(duì)于臨床細(xì)胞遺傳學(xué)家來(lái)說(shuō)，我們參考基因組變異數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息，對(duì)病人的CGH陣列結(jié)果中出現(xiàn)的基因組失衡的致病性做出解釋。簡(jiǎn)單地說(shuō)，在健康的正常人身上出現(xiàn)的基因組失衡不太可能在臨床識(shí)別的病人身上成為病原。但我們知道基因組變異數(shù)據(jù)庫(kù)中存在假陽(yáng)性數(shù)據(jù)，所以不能僅根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)來(lái)解釋某位病人的基因組失衡。令人慶幸的是，我們還可以結(jié)合數(shù)十年來(lái)細(xì)胞遺傳學(xué)家們?cè)谌�基因組重排上一直使用的標(biāo)準(zhǔn)。舉例來(lái)說(shuō)，如果在某位病人身上發(fā)現(xiàn)染色體重排，同時(shí)其健康的雙親中有一方也存在這一情況，那么就不太可能視之為病原。當(dāng)然這也有例外。比如，當(dāng)病人出現(xiàn)染色體缺失，其健康的母親的缺失情況看起來(lái)與之一樣時(shí)，但病人的染色體缺失顯露出隱性突變 — 其母親則沒(méi)有這一突變，那么兩者的表型效應(yīng)也有很大差別。

顯然，所有的臨床細(xì)胞遺傳學(xué)家在解釋陣列CGH結(jié)果時(shí)都必須格外小心，充分利用現(xiàn)有的所有臨床數(shù)據(jù)和網(wǎng)上數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)，如基因組變異數(shù)據(jù)庫(kù)和DECIPHER，以及基因組失衡的內(nèi)容，同時(shí)與遺傳學(xué)顧問(wèn)緊密合作，幫助他們告知病人，陣列CGH解釋雖然不是絕對(duì)正確的，但是根據(jù)我們所獲得的大量相關(guān)信息做出的。雖然我不想這么說(shuō)，但有時(shí)候，在解釋基因組失衡上是有點(diǎn)小技巧的。我想，隨著時(shí)間的推移，我們獲得的基因型及相應(yīng)的表型數(shù)據(jù)將越來(lái)越多，結(jié)果解釋也將變得越來(lái)越容易和準(zhǔn)確。當(dāng)然了，在進(jìn)行產(chǎn)前陣列CGH測(cè)試時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎，應(yīng)將此類測(cè)定結(jié)合其他現(xiàn)有信息一同使用，如超聲檢查結(jié)果和家族史等等。

在過(guò)去，對(duì)發(fā)育遲緩和畸形患者的基因測(cè)試的黃金標(biāo)準(zhǔn)是G帶核型，其中有高達(dá)98%的病例都為正常核型。而現(xiàn)在采用 aCGH測(cè)試后，在同樣的病例中，能檢測(cè)出18%的反常結(jié)果病例。這代表了檢出率的顯著提升，促使歐洲許多臨床實(shí)驗(yàn)室和北美的部分實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始將aCGH測(cè)試作為首要的測(cè)試方法，優(yōu)于G帶核型。采取這一策略能幫助臨床實(shí)驗(yàn)室節(jié)省大量時(shí)間和資源。

有趣的是，有些人認(rèn)為，使用分辨率更高的陣列能持續(xù)提高臨床實(shí)驗(yàn)室對(duì)反常結(jié)果的檢出率。但根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)來(lái)看，這一假設(shè)似乎并不成立。因?yàn)楫?dāng)我們利用較高分辨率的陣列時(shí)，我們可能將檢測(cè)出更多的良性 CNV，而不是更明顯的致病基因組失衡。

除基因組失衡外，片段單親雙體— 即兩種等位基因僅衍生自單親的基因組區(qū)域，有時(shí)也會(huì)成為臨床基因致病性。比如，新生兒患有Prader-Willi綜合征的比率約為1／25000，且可能是由父系遺傳基因組序列在15q11-q13染色體區(qū)的缺失造成的。據(jù)我推測(cè)，還有其他許多遺傳疾病也是由特定的片段單親基因組區(qū)所導(dǎo)致的。與染色體缺失相關(guān)的此類區(qū)域可用aCGH檢測(cè)到。如果單親基因組區(qū)域?yàn)槎�染體，或存在于兩個(gè)拷貝中，那么aCGH將無(wú)法檢測(cè)出畸變。但SNP陣列就能做到。所以我預(yù)計(jì)，能檢測(cè)出基因組失衡的SNP陣列或能獲得SNP信息的 aCGH平臺(tái)將更多地在臨床中得到應(yīng)用。

當(dāng)然有影響。在我們的研究實(shí)驗(yàn)室里，約有1／4正在進(jìn)行的項(xiàng)目會(huì)用到某種新一代DNA測(cè)序。我不認(rèn)為新一代測(cè)序很快會(huì)在臨床上取代基于陣列的各種技術(shù)，但隨著DNA測(cè)序率的持續(xù)下降，與外顯子組測(cè)序、甚至全基因組測(cè)序有關(guān)的研究項(xiàng)目日益涌現(xiàn)。

目前，我們的研究實(shí)驗(yàn)室已參與了1000基因組計(jì)劃。我們的實(shí)驗(yàn)室專屬于其中的基因組結(jié)構(gòu)變異分析團(tuán)體。我們和其他幾個(gè)團(tuán)體一起，主要采用較短的、約105 bp的配對(duì)序列讀數(shù)，設(shè)法準(zhǔn)確地解釋經(jīng)測(cè)序的每個(gè)人的基因組結(jié)構(gòu)變異。盡管我們?cè)陂_(kāi)發(fā)和驗(yàn)證許多不同的計(jì)算機(jī)算法上取得了顯著的進(jìn)展，但依然任重道遠(yuǎn)。看起來(lái)識(shí)別基因組結(jié)構(gòu)變異要比識(shí)別SNP困難得多。

目前在我們的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的研究中，有3／4 與某種形式的結(jié)構(gòu)變異識(shí)別或特征化有關(guān)，包括人類與模式生物。有人勸我少接一些項(xiàng)目，將精力專注于少數(shù)幾個(gè)最重要且有潛在影響的項(xiàng)目。但實(shí)際上要做到這一點(diǎn)不太容易。在人類與模式生物的基因組結(jié)構(gòu)變異上仍有許多未知的信息—  比如這些變種處于哪個(gè)位點(diǎn)上，它們的基因組影響如何，隨后這些變種又會(huì)生成哪些表型，包括疾病易感性等，我對(duì)充分利用有限的時(shí)間和現(xiàn)有資源來(lái)揭示這些答案充滿了興趣�？吹轿覠崆楦邼q的樣子，一些同事開(kāi)玩笑說(shuō)，他們認(rèn)為我也患有輕度的多動(dòng)癥。我想他們是對(duì)的。

直到最近，我們一直非常依賴于各家陣列生產(chǎn)公司推出的軟件。我們也會(huì)使用其它獨(dú)立平臺(tái)分析算法開(kāi)發(fā)公司的軟件產(chǎn)品，比如BioDiscovery的Nexus程序。但在去年，我們幸運(yùn)地請(qǐng)到 Ryan Mills加盟我們的研究團(tuán)隊(duì)，他是一位資深的生物信息學(xué)家，也是卓越的團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)者，在分析新一代DNA測(cè)序數(shù)據(jù)和識(shí)別基因變異上頗有研究。他為我們的研究團(tuán)隊(duì)注入了無(wú)法估量的價(jià)值。我無(wú)法想象，如果缺少優(yōu)秀的生物信息學(xué)家，任何基因組研究或臨床實(shí)驗(yàn)室將如何運(yùn)作下去。我知道臨床細(xì)胞遺傳學(xué)家在北美很稀缺，但我估計(jì)，如今對(duì)生物信息學(xué)家的需求更為旺盛。

如果在兩年前，確實(shí)只有頂尖的實(shí)驗(yàn)室才會(huì)使用。但這一情況在發(fā)生改變。雖然不是很清楚確切數(shù)字，但據(jù)我估計(jì)，本國(guó)至少有20家甚至更多的實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)以某種形式采用了陣列CGH技術(shù)。作為美國(guó)人類遺傳學(xué)協(xié)會(huì)程序委員會(huì)的成員，我發(fā)現(xiàn)今年有關(guān)aCGH的研究摘要比往年多出許多。我們的會(huì)員即將在夏威夷聚首，交流和分享彼此的科研成果，這無(wú)疑是件讓人振奮的事 — 原因之一是，現(xiàn)在aCGH已經(jīng)不再是一流實(shí)驗(yàn)室的專利，而得到了廣泛的普及。讓細(xì)胞遺傳學(xué)家熱血沸騰的時(shí)刻終于到了。

 

 

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