圖1. 研究概述（Aβ：淀粉樣蛋白-β;AD：阿爾茨海默病; M7CK：TRPM7的激酶結(jié)構(gòu)域）

本研究在阿爾茨海默病患者的腦樣本中觀察到TRPM7的表達減少后，那德課題組進一步研究發(fā)現(xiàn)在兩種阿爾茨海默病模型小鼠的海馬體中TRPM7的表達量也顯著下降。在小鼠海馬原代神經(jīng)元培養(yǎng)中，作者還發(fā)現(xiàn)全長的TRPM7或其功能性激酶結(jié)構(gòu)域(M7CK)的過表達阻止了Aβ對突觸的毒性。而且，單獨過表達TRPM7的離子通道部分或激酶活性被抑制的TRPM7突變體不具有相同的保護作用。

TRPM7的功能激酶結(jié)構(gòu)域在不同年齡的阿爾茨海默病的年輕(5-6個月)和老年(14個月)模型小鼠的海馬體中過表達可以分別預(yù)防和逆轉(zhuǎn)其記憶缺陷。其激酶結(jié)構(gòu)域能夠有效修復(fù)其腦內(nèi)突觸密度，并減少其海馬體中的淀粉樣蛋白沉積。

在原代神經(jīng)元培養(yǎng)和小鼠腦中，作者還發(fā)現(xiàn)TRPM7的激酶結(jié)構(gòu)域與MMP14(一種參與降解Aβ的金屬蛋白酶)相互作用并將其激活。TRPM7的激酶結(jié)構(gòu)域?qū)Φ矸蹣拥鞍椎某练e的影響是通過其激酶段直接激活蛋白酶MMP14的活性所介導(dǎo)的，并通過MMP14促進其腦內(nèi)Aβ的降解和清除。

這項研究表明，TRPM7在神經(jīng)退行性疾病病理過程中表達量下降，并揭示了TRPM7通過參與降解Aβ進而影響阿爾茨海默病病理進程的科學(xué)機制。這種科學(xué)機制可能是阿爾茨海默病領(lǐng)域在基礎(chǔ)研究和治療應(yīng)用水平上的概念進步。

來自復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究所那德課題組的博士生張詩萌和曹霏霏是該論文的共同第一作者。來自復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究所的那德(Nashat Abumaria)研究員和李薇副研究員是該論文的共同通訊作者。來自中國科學(xué)院IRCBC的王文元研究員和陳椰林研究員為本課題提供了5XFAD的模型小鼠。這項工作得到了國家自然科學(xué)基金(NSFC)、上海市科技重大專項、張江(ZJ)實驗室和上海市腦科學(xué)與類腦技術(shù)中心的支持。


該研究使用的Noldus(諾達思)產(chǎn)品主要包括：

鼠類家居行為觀測箱(PhenoTyper)

Shimeng Zhang.et al.TRPM7 kinase activity induces amyloid-β degradation to reverse synaptic and cognitive deficits in mouse models of Alzheimer’s disease.Sci. Signal.16,eade6325(2023).