2019年底爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎(corona virusdisease 2019,COVID-19)，其病原體為SARS-CoV-2。隨著疫情的放開，感染人數(shù)激增，尤其是老年患者，新冠口服藥的需求愈發(fā)旺盛。根據(jù)媒體報道，2023年1月8日，新冠治療藥品阿茲夫定片、清肺排毒顆粒經(jīng)過談判納入國家醫(yī)保目錄，而輝瑞的Paxlovid因報價高談判失敗。為保障新冠用藥，國家醫(yī)保局醫(yī)藥服務(wù)管理司的副司長黃心宇在1月11日的新聞發(fā)布會上表示，按現(xiàn)行的新冠藥品報銷政策，Paxlovid仍可臨時報銷至2023年3月31日。
 

當(dāng)前，全球新冠口服藥的研發(fā)分為兩大技術(shù)陣營：以輝瑞Paxlovid為代表的3CL蛋白酶抑制劑路線和以莫那比拉韋(Molnupiravir)為代表的RdRp抑制劑路線。
 

3CL蛋白酶(3C-like protease, 3CL^pro )，負(fù)責(zé)水解病毒多聚蛋白C端的大部分位點^[1,2]，也被稱為主蛋白酶(main protease, M^pro )。3CL^pro對多聚蛋白的成熟起主要作用，是病毒復(fù)制繁殖的關(guān)鍵酶。它們在冠狀病毒中高度保守，是抗冠狀病毒疾病的重要藥物設(shè)計靶點^[3]，其晶體結(jié)構(gòu)如圖1。3CL蛋白酶抑制劑的作用機制是能夠讓M^pro無法處理多蛋白前體，從而抑制新冠病毒在人體內(nèi)的增殖。

圖1 SARS-CoV-2的M^pro同型二聚體(PDB: 6Y2E)的x射線晶體結(jié)構(gòu)^[2]
 

一項對已批準(zhǔn)藥物和臨床候選藥物庫的高通量篩選顯示，有六種小分子，Ebselen、Disulfiram、Carmofur、Tideglusib、Shikonin和PX-12，可作為SARS-CoV-2 M^pro的抑制劑（圖2）。

圖2 SARS-CoV-2主蛋白酶M^pro抑制劑^[2]
 

RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp, 也稱為nsp12)是冠狀病毒復(fù)制/轉(zhuǎn)錄機制的核心成分，其結(jié)構(gòu)如圖3。該結(jié)構(gòu)也能夠為靶向設(shè)計藥物提供重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，有助于新冠藥物的研究。由于RdRp的活性位點高度保守，在不同的正鏈RNA病毒(如冠狀病毒)和HCV中結(jié)構(gòu)相似，這一特征使得針對新冠病毒可以進行“老藥新用”， 并對開發(fā)泛冠狀病毒藥物提供良好的基礎(chǔ)。

圖3 COVID-19病毒nsp12的結(jié)構(gòu)域組成和nsp12-nsp7-nsp8復(fù)合體結(jié)構(gòu)^[4]
 

Molnupiravir是一種核糖核苷類似物的前藥，作為一種誘變劑，其作用機制是誘導(dǎo)病毒RNA聚合酶和自己結(jié)合，進行錯誤復(fù)制，最終合成沒有感染性的假病毒（圖4）。

圖4 Molnupiravir分子結(jié)構(gòu)及誘導(dǎo)RNA突變的兩步模型^[5]

參考文獻

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[2] Ullrich S, Nitsche C. The SARS-CoV-2 main protease as drug target[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2020, 30(17):127377.

[3] Anand, Kanchan, Ziebuhr, et al. Coronavirus Main Proteinase (3CL[suppro]) Structure: Basis for Design of Anti-SARS Drugs.[J]. Science, 2003.

[4] Gao Y, Yan L, Huang Y, et al. Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus[J]. Science, 368.

[5] Kabinger F, Stiller C, J Schmitzová, et al. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis[J]. Nature Structural & Molecular Biology, 2021, 28(9).