近年來，基因治療在罕見病、眼科疾病、代謝疾病、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力，為患者帶來痊愈的希望。其中一個(gè)主要的原因是AAV載體技術(shù)在基因治療領(lǐng)域的應(yīng)用愈發(fā)成熟，下面給大家詳細(xì)介紹AAV基因治療在代謝類疾病中的應(yīng)用。

全球正在開展代謝類疾病臨床試驗(yàn)的rAAV藥物的應(yīng)用主要集中在以下幾種適應(yīng)癥，除了科研外，也有許多公司在做這方面的產(chǎn)品研發(fā)（見下表）。
 

苯丙酮尿癥
苯丙酮尿癥是一種常染色體隱性遺傳病，主要癥狀為氨基酸的代謝異常，在遺傳性代謝疾病中是比較常見的一種，是由負(fù)責(zé)編碼苯丙氨酸羥化酶的基因PHA（Phenylalanine Hydroxylase）缺陷導(dǎo)致的。該基因缺陷使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，苯丙氨酸及其酮酸蓄積并從尿液中排出，使得尿液有強(qiáng)烈的刺鼻氣味。在新生兒體內(nèi)，苯丙氨酸在血液中的蓄積會(huì)使大腦損傷，導(dǎo)致新生兒神經(jīng)發(fā)育遲緩。

現(xiàn)在全球有多家公司和科研院所正在嘗試用rAAV載體干預(yù)致病基因從而治療該疾病，其中美國上市公司Biomarin在這一方面處于較為領(lǐng)先的地位，其用于治療苯丙酮尿癥的AAV基因療法藥物BMN307目前正處在I/II期臨床。

糖原累積病
糖原累積�。╣lycogen storage disease, GSD），以糖原在全身各器官組織中的過度沉積為特征，是糖原代謝中酶缺陷導(dǎo)致的一組先天性遺傳病，主要影響肝臟/肌肉，糖原累積病Ⅰ型是由于葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)缺陷所致，其中Ⅰa型是由編碼葡萄糖-6-磷酸酶的G6PC基因突變引起，糖原累積�、馼型是由編碼葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶的SLC37A4基因突變引起。糖原累積�、蛐�，又稱Pompe Disease（龐貝氏癥），是由編碼酸性α-葡糖苷酶的GAA基因突變引起。

在代謝類疾病中，針對(duì)糖原累積病的rAAV臨床試驗(yàn)數(shù)量是最多的，全球共有十個(gè)臨床試驗(yàn)針對(duì)糖原累積病，這是由于其有明確的致病基因以及致死率致殘率高。

黏多糖貯積癥
黏多糖貯積癥(mucopolysaccharidosis，MPS)是一組溶酶體累積病，是由于溶酶體水解酶缺陷，造成酸性黏多糖（葡糖氨基聚糖）降解受阻，黏多糖在體內(nèi)積聚而引起一系列臨床癥狀。該病分為7型，其中Ⅱ型（也稱為Hunter綜合征）占了一半以上，最為常見，II型癥狀包括中耳炎反復(fù)、肝脾腫大、智力發(fā)育遲緩等。

以II型為例，其致病基因?yàn)榫幋a艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（iduronate-2-sulphatase）的基因，該酶負(fù)責(zé)分解兩種不同的葡糖氨基聚糖：硫酸皮膚素和硫酸肝素。針對(duì)黏多糖貯積癥的rAAV基因治療全球共有九個(gè)臨床試驗(yàn)，數(shù)量僅次于糖原累積病。

威爾遜病
威爾遜病，又稱肝豆?fàn)詈诵宰儯╤epatolenticular degeneration），是一種常染色體隱性遺傳病，由于ATP7B基因突變導(dǎo)致的銅代謝異常，主要癥狀是肝硬化和基底核損害為主的腦變性。

目前全球有三項(xiàng)臨床試驗(yàn)在使用rAAV治療該疾病。2021年8月，Vivet Therapeutics和輝瑞公司宣布，美國FDA授予其合作開發(fā)的VTX-801快速通道指定，計(jì)劃在成年威爾遜病患者中采用單次靜脈輸注的方式給藥。

克里格勒-納賈爾綜合征
克里格勒-納賈爾綜合征是一種常染色體隱性遺傳病。由于患兒肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶完全缺乏，不能形成結(jié)合膽紅素，致血中非結(jié)合膽紅素明顯增高。過高的脂溶性非結(jié)合膽紅素，經(jīng)尚未發(fā)育成熟的血-腦脊液屏障，擴(kuò)散入腦脊液及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，引發(fā)膽紅素腦病。

目前有兩個(gè)針對(duì)克里格勒-納賈爾綜合征的臨床試驗(yàn)，分別是Généthon公司的GNT-0003和Audentes 公司的AT342。

鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥
鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（ornithine transcarbamylase deficiency）是一種X連鎖隱性遺傳病，由于鳥氨酸氨甲�；�轉(zhuǎn)移酶（Ornithine transcarbamylase，OTC）基因突變后造成該酶活性下降或消失，鳥氨酸和氨甲�；�磷酸生成瓜氨酸受阻，導(dǎo)致血液中的氨濃度異常�；純翰∷缆矢�，或有精神疾病，或伴有肝功能損傷。

全球現(xiàn)有四個(gè)臨床試驗(yàn)在研究使用rAAV治療該疾病。

法布里病
法布里�。‵abry’s disease）又稱Anderson- Fabry 綜合征，是一種罕見的X 連鎖隱性遺傳病。致病基因?yàn)镚LA基因，其突變引起α-半乳糖苷酶A（Alpha-galac tosidase A, α-GalA）缺乏。α-GalA的活性部分或全部喪失，會(huì)導(dǎo)致該酶的代謝底物三已糖酰基鞘脂醇和相關(guān)鞘糖脂在人體各器官組織中大量累積，進(jìn)而引起一系列臟器病。

目前全球有五個(gè)臨床試驗(yàn)在利用rAAV嘗試進(jìn)行法布里病的治療。美國上市公司Sangamo Therapeutics有一項(xiàng)針對(duì)該疾病的臨床試驗(yàn)進(jìn)展在臨床I/II期。

小結(jié)
其他正在使用rAAV基因療法進(jìn)行臨床試驗(yàn)的代謝類遺傳病還有Sanfilippo綜合征（Sanfilippo B syndrome），這是一種由兒童體內(nèi)名為NaGlu蛋白的缺失而導(dǎo)致的致死性疾病。uniQure公司針對(duì)該疾病的臨床試驗(yàn)曾成功進(jìn)入臨床三期。

此外，由于大多數(shù)天然AAV對(duì)肝臟具有很高的親和性，因此rAAVs提供了一個(gè)強(qiáng)大的肝靶向平臺(tái)，為治療各種疾病提供了可能。先天性血色病是由先天性鐵代謝異常造成的鐵過量沉積于肝臟、胰臟和心臟等實(shí)質(zhì)器官導(dǎo)致的疾病，有報(bào)道指出，攜帶目的基因FIX的rAAV5或rAAV8通過靜脈注射后，可經(jīng)門靜脈循環(huán)后進(jìn)入肝臟內(nèi)部發(fā)揮作用，對(duì)先天性血色病B的治療有效。

可以看出，以rAAV病毒為遞送系統(tǒng)的基因療法，具有多方面的優(yōu)勢，并在代謝疾病中發(fā)揮著良好的療效。相信在不遠(yuǎn)的將來陸續(xù)會(huì)有產(chǎn)品獲批上市，造福社會(huì)。
 

賽業(yè)生物基因治療一站式解決方案

賽業(yè)生物作為一家綜合解決方案提供商，建立了多位一體的基因治療創(chuàng)新性CRO平臺(tái)服務(wù)網(wǎng)絡(luò)。在過去十余年，賽業(yè)生物積累了大量的基因信息數(shù)據(jù)，在模式動(dòng)物持續(xù)的深耕也讓我們?cè)诨�因編輯技術(shù)方面一直走在行業(yè)前沿，結(jié)合賽業(yè)生物在人工智能領(lǐng)域的深度探索，我們可提供高效的基因功能解析與基因治療一站式解決方案�？蔀閺氖禄�因治療的研究者提供更高效的基因功能解析與基因治療一站式解決方案，包括靶點(diǎn)篩選與功能研究，動(dòng)物模型構(gòu)建和病毒載體如AAV、LV、ADV等設(shè)計(jì)與包裝，以及表型分析等全流程服務(wù)。

參考文獻(xiàn)：
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2. Grisch-Chan HM, Schwank G, Harding CO, Thöny B. State-of-the-Art 2019 on Gene Therapy for Phenylketonuria. Hum Gene Ther. 2019 Oct;30(10):1274-1283. doi: 10.1089/hum.2019.111. Epub 2019 Sep 9. PMID: 31364419; PMCID: PMC6763965.

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