阿爾茨海默病是癡呆癥最常見的病因，是以德國精神病學家和神經(jīng)病理學家阿洛伊修斯·阿爾茨海默博士的名字命名的。1901年，阿爾茨海默博士在法蘭克福精神病院觀察到一位名叫奧古斯特·迪特爾的51歲女性患者，她患有一種與癡呆癥相關的特殊大腦皮層疾病。迪特爾夫人后來成為第一個被診斷患有阿爾茨海默病的人。1906年迪特爾夫人去世后，阿爾茨海默博士對她的大腦進行了研究，發(fā)現(xiàn)了淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結，這些大腦異常成為了阿爾茨海默病的兩個重要病理特征:一是含有β淀粉樣蛋白的神經(jīng)炎斑塊，二是神經(jīng)纖維纏結含有過度磷酸化的Tau蛋白聚集物。Tau聚集物也被稱為Tau成對螺旋細絲(paired helical filaments，PHFs)。PHFs并不只存在于阿爾茨海默病，也存在于其他神經(jīng)退行性疾病，如進行性核上性麻痹、結節(jié)性硬化和鉛中毒腦病。

眾所周知，阿爾茨海默病是一種與認知能力下降、行為改變和日常生活技能喪失相關的進行性神經(jīng)退行性疾病。大腦皮層萎縮，在包括顳葉皮層和海馬體在內(nèi)的大腦不同部位形成斑塊和纏結。伴隨而來的是神經(jīng)元的缺失，導致神經(jīng)遞質(zhì)水平的降低，例如對學習和形成記憶至關重要的乙酰膽堿，認知功能和記憶的逐漸喪失被分為七個階段，分別是第一階段：無損傷；第二階段：極輕微的認知能力衰退；第三階段：輕微認知能力衰退；第四階段：中度認知能力衰退；第五階段：稍嚴重的認知能力衰退；第六階段：嚴重認知能力衰退；第七階段：極嚴重的認知能力衰退。

阿爾茨海默病的發(fā)病機制

我們并不了解淀粉樣蛋白在大腦中的沉積導致斑塊形成淀粉樣蛋白肽或神經(jīng)纖維纏結形成的確切機制。此外，對于斑塊或纏結是否是阿爾茨海默癥的主要原因，還是有其他額外因素仍然存在爭議。人們提出了許多假說來幫助闡明阿爾茨海默病的發(fā)病機制1，包括淀粉樣蛋白級聯(lián)假說、線粒體級聯(lián)假說和許多其他的假說，然而，淀粉樣蛋白級聯(lián)假說是主要的假說，并得到了神經(jīng)病理學和遺傳學的支持2。

淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的觀點認為，淀粉樣蛋白肽-42（Abeta-42）積累并沉積最終形成神經(jīng)炎性斑塊是阿爾茨海默病的基本病理基礎。Abeta-42多肽是由淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)通過β -分泌酶和γ -分泌酶的連續(xù)裂解而形成的。Abeta-42多肽不溶于水，可迅速聚集形成低聚物和原纖維，從而產(chǎn)生神經(jīng)炎性淀粉樣斑塊。

斑塊引起氧化損傷和炎癥，導致神經(jīng)元細胞死亡。一些家族遺傳的阿爾茨海默病有APP基因的病原體突變3，增加了斑塊形成的風險。唐氏綜合癥患者們有早發(fā)阿爾茨海默病的風險，也是支持淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的有力證據(jù)，因為APP基因位于21號染色體上，唐氏綜合癥患者有額外的21號染色體。大多數(shù)唐氏綜合癥患者在40多歲的時候就有阿爾茨海默病的病理特征，如淀粉樣蛋白、斑塊和Tau蛋白纏結，但并不是所有的唐氏綜合癥患者會發(fā)展成阿爾茨海默病，只是他們患阿爾茨海默病的風險更高。

阿爾茨海默病及其他癡呆癥的風險隨著年齡的增長而增加，世界范圍內(nèi)的人口老齡化和壽命延長，使得闡明阿爾茨海默病病理和發(fā)病機制變得更為緊迫。雖然年齡是患癡呆癥的最大風險因素，但阿爾茨海默病的發(fā)生，還與其他包括遺傳、疾病史和生活方式等因素有關。

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參考文獻：

1.Khan M, Ahsan F, Ahmad U, et al. Alzheimer disease: A review. 2016. WJPPS doi:10.20959/wjpps20166-7045.

2.Rowe JE. "I've fallen and I can't get up," a basic primer for caregivers to understand falls in persons with dementia, Alzheimer's disease, and cognitive impairment. 2015. Home Health Care Manag Pract. doi: 10.1177/1084822314559833

3.Rosenberg RR. Genomics of Alzheimer disease. 2016. JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2016.0301.