化療，放療，感染等，引起免疫系統(tǒng)的損傷，之后免疫系統(tǒng)的重建，尤其是T細(xì)胞再生恢復(fù)，與病人預(yù)后密切相關(guān)。但是，損傷之后，適應(yīng)性免疫，尤其是T細(xì)胞的恢復(fù)，比起天然免疫細(xì)胞要慢很多。

 

免疫損傷的因素

 

感染

 

健康機(jī)體，免疫細(xì)胞通過再生和死亡實(shí)現(xiàn)平衡。在感染發(fā)生后，這種平衡被打破。

感染發(fā)生后，造血干祖細(xì)胞（HSPCs）通過模式識別受體直接感知病原體，或者間接通過感知下游細(xì)胞的消耗，補(bǔ)充免疫細(xì)胞。

急性感染，HSPCs更多分化為粒細(xì)胞，在膿毒血癥，導(dǎo)致早期胸腺祖細(xì)胞清除，淋巴細(xì)胞減少。

胸腺細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞本身也是病原體喜歡攻擊的目標(biāo)，尤其是CD4+CD8+雙陽胸腺細(xì)胞和D24hiCD3lowCD8+單陽胸腺細(xì)胞，而成熟的CD24mid/lowCD8+單陽細(xì)胞是耐受最好的細(xì)胞。應(yīng)激反應(yīng)激素(如糖皮質(zhì)激素)，促炎介質(zhì)(如IFNγ，TNF-α）和凋亡途徑(如介導(dǎo)的由BAX，BCL-2，p53，caspase8和caspase9)參與其中。

寨卡病毒，麻疹病毒等，也會攻擊胸腺基質(zhì)細(xì)胞（mTECs，cTECs)，引起增殖，分化，遷移等改變。

新冠肺炎中，中國科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞數(shù)量減少和炎癥因子（IL-6，IL-8）相關(guān)。

 

文獻(xiàn)1

 

急性感染引起的胸腺萎縮通常是暫時的，但是像HIV等慢性感染可能會引起不可逆的胸腺萎縮。

 

細(xì)胞消融療法

 

放療，化療，細(xì)胞清除抗體治療等方法，被用于清除惡性細(xì)胞。造血干細(xì)胞移植前，也需清除免疫細(xì)胞，尤其T，B細(xì)胞，以提高移植成功率。

清除造血干細(xì)胞和淋巴祖細(xì)胞，會導(dǎo)致胸腺T細(xì)胞和骨髓中B細(xì)胞的發(fā)育長期受損，甚至?xí)�加速胸腺的退化�?/p>

另外環(huán)磷酰胺，放療，也會清除胸腺基質(zhì)細(xì)胞cTECs 和 mTECs，此二者是T細(xì)胞發(fā)育陽性選擇和陰性選擇所需要的。

 

 

免疫衰老
 

隨著年齡增長，免疫系統(tǒng)衰老，功能下降，易發(fā)生感染，同時對于疫苗的免疫應(yīng)答不足。

 

免疫功能下降的因素：

• 造血干細(xì)胞歸巢，植入容量下降

• 胸腺祖細(xì)胞數(shù)量也會減少，不能從骨髓穩(wěn)定的輸出，導(dǎo)致T細(xì)胞減少

• 胸腺基質(zhì)細(xì)胞減少，功能障礙，影響胸腺微環(huán)境

• NaiveT細(xì)胞減少，干性喪失

• T細(xì)胞TCR多樣性下降

更多內(nèi)容，可以閱讀之前文章：T細(xì)胞老化路上的那些事（看到了對生命的珍惜）

免疫恢復(fù)的策略

• 刺激T細(xì)胞發(fā)育和擴(kuò)增：IL-7，IL-12，IL-21，SCF（stem cell factor），KGF7（keratinocyte growth factor），IL-22，F(xiàn)LT3LG等
• 調(diào)節(jié)激素：類固醇，胸腺肽α1， 生長激素，IGF1，ghrelin
• 淋巴祖細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移，以及人工BM或胸腺樣移植物。

IL-7
IL-7被歸類為1型短鏈細(xì)胞因子對先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要。
 主要分泌細(xì)胞為非造血細(xì)胞，包括上皮細(xì)胞，胸腺成纖維細(xì)胞、BM基質(zhì)細(xì)胞、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞和腸細(xì)胞。
CYT107（重組IL-7）

Cytheris SA的CYT107，在HIV臨床試驗(yàn)，開展到2期，顯示可以增加CD4+T細(xì)胞數(shù)量，后于2013年終止（NCT01241643）。
CYT107也開展了CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥臨床（NCT00839436），可以增加循環(huán)中CD4+T和CD8+T，以及組織中的CD3+T，在年輕病人（23歲和34歲），可以引起胸腺發(fā)生。2015年因?yàn)镃ytheris破產(chǎn)，臨床終止。

GX-17/TJ107

國內(nèi)天鏡（TJ107）引入韓國Genexine的GX-I7（ IL-7-hyFc），開發(fā)腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞減少癥，以及和PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用。
NCT04001075，Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of TJ107 in Chinese Patients With Advanced Solid Tumors

KGF
KGF是TECs細(xì)胞主要的生長因子，由胸腺間充質(zhì)細(xì)胞分泌。KGF通過PI3K–AKT–nuclear factor-κB / p53信號通路促進(jìn)TECs增殖。
palifermin（Kepivance，帕利夫明），2004年FDA批準(zhǔn)惡性血液病的口腔粘膜炎。后續(xù)被用于移植后，T細(xì)胞重構(gòu)的臨床研究（(NCT01233921, NCT03042585,NCT02356159,NCT00593554），目前沒有陽性結(jié)果。
在一項(xiàng)Alemtuzumab（CD52抗體）治療MS后，palifermin促進(jìn)胸腺發(fā)生的試驗(yàn)（NCT01712945），也失敗終止了。

生長激素和胸腺肽α1
Somatropin (recombinant human growth hormone)和胸腺肽α1進(jìn)行了一系列臨床試驗(yàn)（NCT00071240,NCT00287677,NCT00119769,NCT00050921，NCT00580450），進(jìn)行HIV感染后免疫重建以及腫瘤相關(guān)的淋巴細(xì)胞減少癥，最終都沒有明確的陽性結(jié)果。

喵評：感染及惡性腫瘤放化療，引起淋巴細(xì)胞減少。雖然基礎(chǔ)研究顯示一系列細(xì)胞因子和激素有重建免疫的活性，但是臨床上，目前只有IL-7展現(xiàn)了一些希望。

主要參考文獻(xiàn)

1. Zhang, X. et al. Viral and host factors related to the clinical outcome of COVID-19. Nature 583, 437–440 (2020).

2. Jörg J. Goronzy， Cornelia M Weyand ，Mechanisms underlying T cell ageing，Nature Reviews  Immunology，Nat Rev Immunol. 2019 Sep;19(9):573-583.