近百億美元市場的生物導彈-ADC抗體偶聯(lián)藥物
ADC藥物簡介
ADC是由單克隆抗體、強效細胞毒性藥物和它們之間的連接物組成的生物治療藥物，通過一個化學連接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸?shù)侥繕思毎�，從而提高腫瘤藥物的靶向性并減少毒副作用[1]。
Figure 1: Structure of an antibody–drug conjugate[2].
ADC藥物發(fā)展歷程
抗體藥物的研發(fā)技術(shù)一直處于不斷的更新?lián)Q代之中。早在20世紀初，免疫學之父Paul Ehrlich就首次提出了ADC的概念，并將其描述為一種“生物導彈”。到20世紀70年代單克隆抗體問世及蛋白重組工程技術(shù)的成熟，使得ADC研究成為抗體藥物研發(fā)中的熱門領(lǐng)域。然而直至2000年首個抗體偶聯(lián)藥物Mylotarg(Gemtuzumab ozogamicin, CMA-676)才被美國FDA批準上市。但由于臨床研究中產(chǎn)生了致死性的毒性，該藥物于2010年撤市，2017年才再次上市。ADC藥物的研究及臨床試驗集中在腫瘤治療領(lǐng)域，適應(yīng)癥涵蓋乳腺癌、淋巴瘤、其他惡性實體瘤等。截止目前，全球已有8款A(yù)DC藥物上市。僅2019年，全球范圍內(nèi)就有近90個ADC藥物進入臨床試驗。據(jù)美通社預(yù)測，2025年ADC藥物的市場規(guī)模將達99.3億美元，發(fā)展空間巨大。
已上市ADCs介紹
已上市ADC藥物列表
Gemtuzumab Ozogamicin（Mylotarg）
圖片來源[3]
Gemtuzumab Ozogamicin[4]是第一個獲得FDA上市批準的ADC藥物。靶向髓樣細胞上的CD33受體，被批準用于治療復發(fā)性急性骨髓性白血病。然而，由于臨床療效和安全性等問題于2010年退出了美國和歐洲市場（仍在日本上市）。隨后由獨立研究人員進行臨床研究評估了該藥物的替代劑量和調(diào)度策略，試驗結(jié)果表明，較低劑量的分次給藥方案可以安全地與柔紅霉素和阿糖胞苷聯(lián)用，且毒性作用較小，于2017年獲得FDA重新批準。
Brentuximab Vedotin（Adcetris）
圖片來源[5]
Brentuximab vedotin（也稱為SGN-35）是通過蛋白酶可裂解linker將嵌合單克隆抗CD30抗體與抗有絲分裂小分子MMAE共價連接而成的ADC藥物，并且每個mAb上平均偶聯(lián)四個MMAE分子。與表面CD30結(jié)合后，結(jié)合物經(jīng)歷內(nèi)吞作用被快速內(nèi)化，并被轉(zhuǎn)運到溶酶體中裂解linker以釋放有效負載。MMAE通過干擾微管蛋白聚合并破壞有絲分裂功能，隨后誘導細胞周期停滯和細胞凋亡。Brentuximab vedotin獲批用于治療自體干細胞移植后復發(fā)或難治性CD30陽性霍奇金淋巴瘤患者，或在自體干細胞治療或多藥化療不是治療選擇的情況下至少兩次治療后的患者，以及復發(fā)或難治性系統(tǒng)間變性大細胞淋巴瘤。
Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）
圖片來源[6]
Trastuzumab Emtansine是靶向HER2的ADC藥物，由三部分構(gòu)成：
1) 靶向HER2的曲妥珠單抗；2) 穩(wěn)定的硫醚類連接物MCC（4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate）；3) 美登素衍生物類型的微管抑制劑DM1。通過抑制HER2信號通路和破壞微管網(wǎng)絡(luò)誘導細胞周期停止和凋亡。適應(yīng)癥為HER2陽性且之前至少接受過曲妥珠單抗、taxane單獨或聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
Inotuzumab Ozogamicin（Besponsa）
圖片來源[7]
Inotuzumab ozogamicin是一種靶向B細胞抗原CD22的ADC。由三部分組成：1）重組人源化IgG4 kappa型單抗Inotuzumab；2）可引起胞內(nèi)雙鏈DNA斷裂的N-乙酰-γ-卡里奇霉素（N-acetyl-gamma-calicheamicin）；3）酸不穩(wěn)定性的可裂解型 linker分子。CD22是負責B細胞活化和調(diào)節(jié)的B細胞特異性跨膜唾液酸糖蛋白，存在于在大多數(shù)B淋巴惡性疾病中。Inotuzumab ozogamicin獲批用于治療患有復發(fā)性或難治性B細胞前體急性淋巴細胞白血�。ˋLL）的成年患者。
Polatuzumab Vedotin（Polivy）
圖片來源[8]
Polatuzumab Vedotin是一種靶向B細胞抗原受體復合物相關(guān)蛋白β鏈（CD79b）的ADC。由一種人源化抗CD79b抗體與抗有絲分裂劑MMAE（單甲基阿司他丁E）偶聯(lián)而成。Polatuzumab Vedotin獲批聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗，用于成年患者復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的治療。值得一提的是Polatuzumab Vedotin是獲批治療R/R DLBCL的首個化學免疫療法，與常用治療方案相比，可顯著改善患者的臨床結(jié)局。
Enfortumab Vedotin（Padcev）
圖片來源[9]
Enfortumab Vedotin是首個獲批治療尿路上皮癌的ADC藥物，直接靶向在尿路上皮腫瘤高表達的蛋白Nectin-4，由靶向Nectin-4的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細胞毒制劑MMAE（monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E）偶聯(lián)而成。Enfortumab Vedotin獲批用于治療先前已接受過PD-1/PD-L1抑制劑或鉑類化療治療的患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的成年患者。
Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu）
圖片來源[10]
Fam-trastuzumab deruxtecan是一種靶向于HER2的ADC藥物，由三部分構(gòu)成：1）重組人源化IgG1 kappa型抗HER2單克隆抗體trastuzumab；2）組織蛋白酶B可裂解的四肽GGFG分子型Linker；3）有效負載為拓撲異構(gòu)酶I抑制作用的喜樹堿衍生物。能夠在抗體上連接更多的細胞毒素，從而具有更好的腫瘤殺傷效果。Fam-trastuzumab deruxtecan被批準用于既往接受至少2種抗HER2治療的無法通過手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成年患者的治療。
Sacituzumab Govitecan-hziy（Trodelvy）
圖片來源[11]
Sacituzumab govitecan-hziy是一類由抗乳腺癌細胞高表達的TROP-2單抗和化療藥物（伊立替康）SN-38組成的ADC藥物，是FDA批準的第一個專門治療復發(fā)或難治性mTNBC的ADC藥物，也是FDA批準的第一個抗Trop-2 ADC藥物。用于治療先前接受過至少2線既往治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成年患者。
近年ADC藥物發(fā)展態(tài)勢良好，國內(nèi)外藥企紛紛布局，國內(nèi)企業(yè)研發(fā)適應(yīng)癥集中在乳腺癌，布局靶點以HER2為主。其中百奧泰ADC藥物 BAT8001進展較快，進入Ⅲ期臨床階段，適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性乳腺癌；榮昌生物、科倫藥業(yè)ADC藥物處于Ⅱ期臨床階段，恒瑞醫(yī)藥、復旦張江醫(yī)藥、浙江醫(yī)藥、上海美雅珂、百力司康生物等多家企業(yè)的ADC藥物處于Ⅰ期臨床階段。眾多企業(yè)將在ADC藥物領(lǐng)域占據(jù)一席之地，瓜分近百億美元市場。
展望
盡管已經(jīng)有幾十年的研發(fā)歷程,并被視為打敗癌癥的新武器而寄予厚望，但由于ADC的設(shè)計和生產(chǎn)過程復雜，需要對多個部件進行優(yōu)化，導致了ADC的發(fā)展之路并不順利，依然存在巨大的改良發(fā)展空間。ADC藥物目前面臨的諸多挑戰(zhàn)包括：安全穩(wěn)定性、均一同質(zhì)性、腫瘤特性性抗原的發(fā)現(xiàn)等，這些都是目前研發(fā)人員在努力解決的問題。
臨床已經(jīng)證明,目前的ADC藥物已經(jīng)為患者帶來史無前例的療效,新一代的ADC藥物未來可期。
參考資料
1.曹剛，黃祚剛，程杰飛. 抗體藥物偶聯(lián)物【J】化學進展， 2014，26(3) : 467 ～477
2.Thomas, A., Teicher, B. A., & Hassan, R. (2016). Antibody–drug conjugates for cancer therapy. The Lancet Oncology, 17(6), e254–e262.
3.https://www.pfizerpro.com/product/mylotarg#
4.Lambert, J. M., & Berkenblit, A. (2018). Antibody–Drug Conjugates for Cancer Treatment. Annual Review of Medicine, 69(1), 191–207.
5.https://seagendocs.com/
6.https://www.kadcyla.com/
7.https://www.pfizerpro.com/product/besponsa/hcp
8.https://www.polivy.com/
9.https://www.padcev.com/
10.https://www.enhertu.com/
11.https://www.trodelvy.com/
