“千鼠萬抗”計劃 (Project Integrum) 是百奧賽圖抗體藥物研發(fā)平臺的重要組成部分。目標是利用3-5年時間，在全人抗體小鼠RenMab上，逐一對上千個潛在抗體藥物靶點進行基因敲除，并利用這些基因敲除小鼠制備抗體的計劃。其主要內(nèi)容包括：

• 在RenMab上完成1000多個Targets的基因敲除（非敲除致死）

• 利用Target KO RenMab小鼠，完成1000多個靶點的抗體制備

• 采用多物種抗原交叉免疫方式，篩選出對多物種靶點親和力相近的抗體

• 采用小鼠體內(nèi)藥效篩選，找到其中藥效最好的抗體

• 對于小鼠體內(nèi)有效的靶點和抗體，進一步在寵物體內(nèi)進行驗證（寵物臨床）

• 對寵物有效的抗體，推進IND申報
   

 靶點 KO 順序

初步根據(jù)多家數(shù)據(jù)庫收集到的潛在抗體藥物靶點，以臨床階段、臨床前和更早期靶點搭配的方式進行。臨床階段的靶點，適合追求安全的客戶; 而臨床前和更早期的靶點，則有可能從中找到FIC 。安全與風險相結(jié)合，適合處于各融資階段的公司。

“千鼠萬抗”計劃已經(jīng)啟動，并開始在公司網(wǎng)站上進行更新。因為每個 KO 都需要不少的小鼠，所以，開發(fā)進度主要受限于RenMab 的種群大小。隨著 RenMab 種群的擴大，速度也會加快，初步預計2021年就會全部完成。

 RenLite和RenNano

RenLite 和 RenNano 是基于 RenMab 開發(fā)的 common light chain 小鼠和Heavy chain only 小鼠。在這兩種小鼠上的靶點基因敲除，規(guī)模會小一些。主要會根據(jù)靶點是否需要做雙特異性抗體或有其它目的，來決定要不要對該靶點進行 KO。

計劃初衷

“千鼠萬抗”計劃更多是對抗體藥物研全過程的思考結(jié)果。首先，中國今后必將參與 FIC 的全球競爭。結(jié)合國內(nèi)在靶點基礎(chǔ)研究方面的積累不足，對于 FIC 靶點，如果不采用多物種交叉識別抗體，即使制備出抗人靶點抗體，也需要花2年的時間開發(fā)和擴繁靶點人源化小鼠才能進行體內(nèi)藥效驗證。對于追求效率的企業(yè)，是難以容忍的。

反向工程研究 FIC 靶點
 

為了把復雜的新藥研發(fā)簡單化，基本遵循“以終為始”的原則。通過體內(nèi)藥效回答兩個問題：1）這是不是一個好靶點；2）針對這個靶點的抗體有沒有藥效。對于體內(nèi)有效的抗體，再進行其它體外研究。制備多物種交叉識別抗體的意義在于，所制備的抗體可以在多物種，多遺傳背景動物體內(nèi)進行藥效驗證。
 

合作模式

百奧賽圖業(yè)務(wù)主要集中在 IND 之前，不會進入臨床階段。對于“千鼠萬抗”計劃，公司將采用靈活的合作方式，包括排他和不排他的合作。

整個計劃的目的是，在對很多靶點 MOA 并不清晰的前提下，采用反向工程的思維方式，讓體內(nèi)藥效結(jié)果說話，把“復雜”變“簡單”。從而，讓客戶拿到的IND批件價值更大。“產(chǎn)品上市，造福病患”是我們和客戶共同的心愿。

 
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