IL-2家族元老介紹

--IL-2本尊和它的受體們
 

IL-2 在1976年最早被確定為T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，是一種四螺旋束細(xì)胞因子，也是這個(gè)家族的元老，主要由經(jīng)抗原活化的CD4⁺ T細(xì)胞產(chǎn)生，在CD8⁺ T細(xì)胞、NK T細(xì)胞、活化樹突細(xì)胞、和肥大細(xì)胞中也有少量表達(dá)。1983年，IL-2是第一個(gè)被克隆出來I型細(xì)胞因子，其受體也于1984年被首次克隆^[1-2]。嗯，對(duì)的，IL-2和它的受體們，這是一段青梅竹馬，兩小無猜的相識(shí)~
 

IL-2存在三種不同的受體亞基，生成低、中、高三種不同親和力的IL-2受體。面對(duì)這三類受體，IL-2是怎么選擇的呢？
 

α受體亞基，IL-2Rα（又稱為CD25，Tac抗原），表達(dá)在活化的淋巴細(xì)胞上，以低親和力（Kd~10^-8M）結(jié)合IL-2；IL-2Rβ（又稱為CD122）和IL-2Rγ（又稱為γC或者CD132）共同在記憶T細(xì)胞和NK細(xì)胞上形成IL-2Rβ/γC復(fù)合物，以中等親和力（Kd~10^-9M）結(jié)合IL-2，此形式也具有功能性，可以轉(zhuǎn)導(dǎo)IL-2信號(hào)通路；當(dāng)三條受體均在活化的T細(xì)胞和Treg細(xì)胞上共表達(dá)時(shí)，IL-2以高親和力結(jié)合（Kd~10^-11M）^[3]。
 

IL-2的受體亞基^[3]

IL-2家族成員介紹
 

俗話說，不是一家人，不進(jìn)一家門。IL-2家族的其他成員們?cè)诖撕笾饾u被研究發(fā)現(xiàn)，它們與IL-2有著極其相似的特征。成員IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21，都是球狀蛋白，含有兩組短鏈α螺旋，都在促進(jìn)和維持T淋巴細(xì)胞群中發(fā)揮重要作用，它們的細(xì)胞表面受體復(fù)合物都是由2-3個(gè)受體亞基構(gòu)成，除了各自擁有的特異性受體亞基外，共享γC這個(gè)必需的共同受體亞基。γC亞基由IL2RG基因編碼，可以特異性的招募Janus激酶-JAK3，它的突變與X連鎖的重度聯(lián)合免疫缺陷（SCID）相關(guān)。IL-2家族的細(xì)胞因子均采用JAK3的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制^[1-2]。
 

IL-2家族細(xì)胞因子^[1]
 

IL-2家族信號(hào)通路
 

IL-2與IL2R結(jié)合后首先將Janus 家族酪氨酸激酶（JAK1和JAK3）分別招募到IL-2Rβ和IL-2Rγ的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，JAK1/3激活后進(jìn)一步激活STAT信號(hào)通路、PI3K-AKT信號(hào)通路和MAPK信號(hào)通路。活化的JAK激酶使受體磷酸化，誘導(dǎo)SHC和STAT蛋白-STAT3和STAT5與IL-2Rβ細(xì)胞質(zhì)尾部結(jié)合，復(fù)合的SHC通過中間轉(zhuǎn)換器（包括Ras和Raf）偶聯(lián)，激活MAPK激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括Erk和轉(zhuǎn)錄因子（如Elk），刺激T細(xì)胞增殖。PI3K/Akt和TOR信號(hào)通路有助于細(xì)胞增殖反應(yīng)，控制細(xì)胞生長(zhǎng)的糖酵解并防止細(xì)胞死亡。STAT分子的酪氨酸磷酸化導(dǎo)致其二聚化并移位到細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)參與細(xì)胞增殖、存活和分化的基因轉(zhuǎn)錄。
 

IL-15具有類似的信號(hào)通路和激活方式，與IL-2共享和結(jié)合相同的IL-2Rβγ復(fù)合物。但一些研究表明IL-2 和 IL-15 在轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)級(jí)聯(lián)的調(diào)節(jié)中存在細(xì)微差異。比如，IL-15 和 IL-2 在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子 NFAT（活化T細(xì)胞核因子）方面發(fā)揮相反的作用：IL-15 降低 NFAT 活性，而IL-2增加其活性。這兩種細(xì)胞因子也差異性地募集 NFAT-1 和 NFAT-2 到 CX3CR1（fractalkine 受體）啟動(dòng)子，并導(dǎo)致隨后 IL-15 和 IL-2 對(duì) CX3CR1 表達(dá)調(diào)節(jié)有差異^[4-5]。
 

IL-2家族IL-2、IL-15和IL-21的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)^[5]
 

IL-2家族在免疫治療中應(yīng)用
 

IL-2家族細(xì)胞因子一直在治療應(yīng)用中備受關(guān)注，可以為治療腫瘤性疾病、病毒感染和免疫缺陷提供支持免疫應(yīng)答的工具，阻斷這一通路可能有助于實(shí)現(xiàn)免疫抑制，用于治療移植排斥反應(yīng)，以及炎癥、自身免疫和過敏性疾病。
 

IL-2家族細(xì)胞因子和抑制劑的治療潛力^[6]

IL-2 是 FDA 批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的細(xì)胞因子之一。在一部分轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎細(xì)胞癌患者中，使用高劑量 (HD) IL-2治療腎細(xì)胞癌和黑色素瘤顯示出持續(xù)多年的持久完全緩解。EMD Lexigen公司已經(jīng)開發(fā)出兩種IL-2與腫瘤特異性抗體mAb 的C端融合蛋白，mAb和IL-2組分之間連接序列的單個(gè)氨基酸變化通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞因子對(duì)細(xì)胞內(nèi)降解的抵抗力，同時(shí)維持其效應(yīng)功能，顯著增強(qiáng)了免疫細(xì)胞因子的循環(huán)半衰期。
 

目前已經(jīng)開發(fā)了幾種抑制IL-15 活性的藥物，包括可溶性 IL-15Rα、突變型 IL-15 分子和 IL-15或IL-2/15Rβ特異性抗體。IL-15特異性抗體給藥已有效用于自身免疫性疾病的小鼠模型，包括銀屑病。此外，這種抗體在涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的 I/II 期臨床試驗(yàn)中顯示出療效^[7]。
 

幾項(xiàng)臨床前研究顯示了IL-15治療介導(dǎo)腫瘤消退的潛力，其抗腫瘤作用在很大程度上依賴于 NK 細(xì)胞毒性的增強(qiáng)和通過 NKG2D 介導(dǎo)的 NK 細(xì)胞活化。IL-15可促進(jìn)抗腫瘤 CD8⁺ CTL 的抗原非依賴性體外擴(kuò)增和長(zhǎng)期存活，對(duì)過繼免疫治療有作用，可能是外源性細(xì)胞因子治療擴(kuò)增抗腫瘤效應(yīng)淋巴細(xì)胞的候選藥物。
 

用神經(jīng)抗原髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白肽 35-55 (MOG) 誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 (EAE)小鼠模型中，顯示用IL-21預(yù)防性治療小鼠可改善疾病癥狀。因此，IL-21或另一種IL-21R激動(dòng)劑單獨(dú)給藥或與各種抗炎藥物聯(lián)合給藥可能有助于多發(fā)性硬化 (MS)的治療。
 

小結(jié)
 

IL-2 家族細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn)和研究為免疫刺激和免疫抑制的新型治療方式提供了機(jī)遇，充分開發(fā)和利用這些分子的治療潛力將進(jìn)一步增強(qiáng)癌癥、自身免疫疾病等治療進(jìn)展。

參考資料

[1] Liao, W., Lin, J.-X., & Leonard, W. J. (2011). IL-2 family cytokines: new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper cell differentiation. Current Opinion in Immunology, 23(5), 598–604.

[2] Liao, W., Lin, J.-X., & Leonard, W. J. (2013). Interleukin-2 at the Crossroads of Effector Responses, Tolerance, and Immunotherapy. Immunity, 38(1), 13–25.

[3] Gaffen, S. L. (2001). SIGNALING DOMAINS OF THE INTERLEUKIN 2 RECEPTOR. Cytokine, 14(2), 63–77.

[4] Barlic J, McDermott DH, Merrell MN, Gonzales J, Via LE, Murphy PM. (2004).Interleukin (IL)-15 and IL-2 reciprocally regulate expression of the chemokine receptor CX3CR1 through selective NFAT1- and NFAT2-dependent mechanisms. J Biol Chem,279,48520–34.

[5] Sim, G. C., & Radvanyi, L. (2014). The IL-2 cytokine family in cancer immunotherapy. Cytokine & Growth Factor Reviews, 25(4), 377–390.

[6] Dumont, F. J. (2005). Interleukin-2 family cytokines: potential for therapeutic immmunoregulation. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 15(5), 521–554.

[7] Waldmann, T. The biology of interleukin-2 and interleukin-15: implications for cancer therapy and vaccine design. Nat Rev Immunol 6, 595–601 (2006).

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