備受矚目的腫瘤免疫療法-PD-1/PD-L1免疫療法
PD-1/PD-L1免疫療法一直是備受矚目的腫瘤免疫療法，充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實質(zhì)性改善患者總生存期為患者帶來新的希望的優(yōu)質(zhì)抗癌免疫療法。
PD-1抗體針對多種晚期腫瘤都有效果，并且副作用小，但是針對大部分實體瘤來說有效率有限。因此，如何提高PD-1抗體治療的有效率成為目前的研究熱點，其中PD-1抗體聯(lián)合治療是一個顯著提高有效率的治療方案，現(xiàn)在很多藥企都在研究有效的PD-1抗體的聯(lián)合治療方案，以期可以為更多的患者帶來好的療效。
國內(nèi)上市及上市申請的PD-1抗體
目前國內(nèi)獲批上市及已遞交上市申請的總計7款PD-1抗體：
BMS Nivolumab（商品名：歐狄沃（Opdivo））
2018年6月15日，Opdivo（簡稱O藥）獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國大陸上市，成為國內(nèi)首個獲批上市的PD-1抑制劑[1]�，F(xiàn)在臨床在研的O藥相關(guān)藥物研究有1000余項，其中800余項是聯(lián)合治療方案。此前O藥與Yervoy的聯(lián)合療法已獲FDA批準(zhǔn)用于中高危晚期腎細胞癌，為聯(lián)合療法的研究者增強了信心。
默沙東 Pembrolizumab（商品名：可瑞達（Keytruda））
備受患者追捧的Keytruda（簡稱K藥），由于療效顯著，且具有治療多種類型腫瘤的潛力，被公眾譽為抗癌神藥，于2018年7月25日獲批在國內(nèi)上市。多家藥企熱衷于研究K藥的聯(lián)合用藥治療方案，僅2019年就有多個聯(lián)合治療方案獲批。目前全球關(guān)于Keytruda的臨床研究有1100余項，其中800余項是關(guān)于聯(lián)合用藥的研究。
君實生物 Toripalimab（商品名：拓益）
君實生物的PD-1抗體藥拓益（特瑞普利單抗注射液），是國內(nèi)首個上市的國產(chǎn)PD-1抗體藥物，是中國自主創(chuàng)新生物醫(yī)藥迅猛發(fā)展的寫照之一[2]。
信達生物 信迪利單抗（商品名：達伯舒）
2018年12月27日，信達生物制藥與禮來制藥共同宣布，雙方共同開發(fā)的創(chuàng)新腫瘤藥物達伯舒正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)。此后北京盛諾基醫(yī)藥科技有限公司與信達生物制藥（蘇州）有限公司達成合作，將在中國啟動評估SNG1005和信達生物創(chuàng)新腫瘤藥物達伯舒聯(lián)合用藥的臨床開發(fā)工作，擬開發(fā)的適應(yīng)癥為晚期癌癥[3]。
恒瑞醫(yī)藥 卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）
2019年5月29日，恒瑞醫(yī)藥宣布其自主研發(fā)的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）正式獲得NMPA批準(zhǔn)，用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的治療[4]。與此同時，恒瑞醫(yī)藥正在中國開展評估卡瑞利珠單抗單藥或聯(lián)合不同的治療手段的29項研究[5]。
百濟神州 替雷利珠單抗（商品名：百澤安）
2019年12月28日，百濟神州宣布抗PD-1抗體藥物百澤安®（通用名：替雷利珠單抗注射液）已于12月27日獲得NMPA批準(zhǔn)用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者。百澤安®是百濟神州繼自主研發(fā)的BTK抑制劑BRUKINSA™（澤布替尼）獲得FDA上市批準(zhǔn)后，首款在國內(nèi)獲批的自主研發(fā)抗癌新藥[6-7]。
譽衡藥業(yè) GLS-010
2020年1月30日，譽衡藥業(yè)發(fā)布公告，齊參股公司廣州譽衡委托藥明生物研發(fā)的PD-1全人源抗體GLS-010已于2020年1月22日向NMPA遞交上市申請，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。GLS-010由藥明生物全程開發(fā)并生產(chǎn)，國內(nèi)專利權(quán)由譽衡藥業(yè)持有，國外專利權(quán)由藥明生物持有。海外權(quán)益于2017年8月授權(quán)給Arcus，Arcus受讓GLS-010后，正在開發(fā)單藥療法及分別與腺苷受體抑制劑AB928、CD73抑制劑AB680、TIGIT抗體AB154的聯(lián)合療法，處于phase 1b期研究階段[8]。
國內(nèi)外PD-1抗體相繼火熱上市， PD-1抗體相關(guān)的2700余項臨床研究正在進行，其中很大部分是聯(lián)合治療方案，多項聯(lián)合治療的研究結(jié)果激發(fā)了各大藥企的研發(fā)熱情。
下邊讓我們共同來了解一下，目前PD-1藥物的部分聯(lián)合治療進展。
聯(lián)合化療
PD-1抑制劑與部分常用化療藥物聯(lián)用臨床項目不完全統(tǒng)計圖
PD-1抗體聯(lián)合化療，已經(jīng)在眾多三期臨床試驗中取得決定性的勝利，被眾多抗癌指南收錄和強烈推薦，K藥聯(lián)合化療(鉑類+培美曲塞)用于非小細胞肺癌（NSCLC），是其中最著名的代表。PD-1聯(lián)合化療也逐漸受到學(xué)界重視，在治療晚期非小細胞肺癌、晚期小細胞肺癌、晚期三陰性乳腺癌、晚期鼻咽癌、晚期消化道腫瘤等多個癌癥腫瘤都有不錯的研究成果[9]。
PD-1抗體聯(lián)合化療在胃癌、食管癌、腸癌、胰腺癌等眾多消化道腫瘤中均有在進行的臨床試驗，傳出可喜的臨床試驗結(jié)果。2019 美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）公布了多項PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合化療治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的臨床試驗摘要，較之前的用藥方案，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）都有了很大的提高。ASCO官網(wǎng)同時公布了一項真實世界研究結(jié)果，該研究對2016年1月至2019年1月在中國人民解放軍癌癥中心接受一線/二線PD-1聯(lián)合化療或單純化療的IV期胃癌及胃食管部結(jié)合腺癌患者進行有效性和安全性評價。
結(jié)果顯示，與單純化療治療相比，聯(lián)合治療組總體有效率顯著提高（35% vs 17.5%），而且亞組分析結(jié)果更是顯示 PD-1抗體聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌ORR是單純化療的4倍（70% vs 16.1%），這些數(shù)據(jù)充分說明PD-1抗體聯(lián)合化療治療晚期胃癌療效可期，且一線治療獲益更大[11]。
聯(lián)合靶向藥
PD-1抑制劑與部分熱門腫瘤靶向藥物聯(lián)用臨床項目不完全統(tǒng)計圖
PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥(貝伐單抗、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等)，已有不錯的初步數(shù)據(jù)，但是這并不代表PD-1抑制劑聯(lián)合靶向藥是絕對安全的。研究表明PD-1抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑(如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等)或ALK抑制劑，可能發(fā)生危及生命的副作用[12]。2019年是PD-1抑制劑聯(lián)合靶向藥物治療方案的豐收年，取得了不俗的成果。
4月底，美國食品和藥物管理局FDA批準(zhǔn)K藥聯(lián)合靶向藥Inlyta(axitinib，阿西替尼)用于晚期腎細胞癌(RCC)患者的一線治療。Keytruda與Inlyta構(gòu)成的組合療法，作為一線療法治療晚期RCC患者，是繼Nivolumab與Ipilimumab去年獲得FDA批準(zhǔn)一線治療晚期RCC之后，第二款免疫檢查點抑制劑組合療法[13]。
恒瑞在2019年ASCO年會上公布了PD-1單抗卡瑞利珠單抗的10項臨床研究結(jié)果，包括多項與靶向藥阿帕替尼聯(lián)合療法的探索。根據(jù)公開信息，其中一項研究是觀察和評價卡瑞利珠單抗聯(lián)合尼妥珠單抗作為晚期食管鱗狀細胞癌(ESCC)患者二線治療的療效和安全性。主要終點是客觀緩解率，次要終點包括疾病控制率、緩解持續(xù)時間、無進展生存期和總生存期[15]。
與其免疫檢查點抑制劑聯(lián)用
臨床中常見的免疫檢查點抑制劑及適應(yīng)癥舉例
PD-1/PD-L1是腫瘤免疫治療中重要的免疫檢查點，然而文章開頭已經(jīng)提到，PD-1免疫檢查點抑制劑對相當(dāng)一部分腫瘤患者治療效率較低，但是免疫檢查點抑制劑的治療效果又是顯而易見的，在過去幾年中有多種免疫檢查點藥物獲批，眾多患者由此獲益。因此多個免疫檢查點聯(lián)合治療提高有效率，自然也進入了研究人員的眼簾，其中PD-1聯(lián)合其他免疫檢查點治療治療腫瘤，是研究熱點。
PD-1抑制劑與部分熱門免疫檢查點抑制劑聯(lián)用臨床項目不完全統(tǒng)計圖
2700多項PD-1抗體相關(guān)的臨床研究中，與其他免疫檢查點抑制劑特別是與CTLA-4、TIM-3、LAG3、OX40 等靶點抗體藥物聯(lián)合治療是重點研究方向。不同的靶點間進行聯(lián)合治療，往往可以起到事半功倍的效果，通過各自不同的生理機制，提高治療有效率，共同抗擊腫瘤，其協(xié)同作用不容小覷。
CTLA-4和PD-1一直是腫瘤免疫治療研究中的熱門靶點。百時美施貴寶（BMS）宣布，PD-1抑制劑Opdivo與CTLA-4抑制劑Yervoy聯(lián)用，在治療腫瘤PD-L1表達≥1%的非小細胞肺癌患者（NSCLC）的3期臨床試驗（CheckMate 227）中，達到了試驗1a部分共同主要終點。該組合療法顯著提高NSCLC患者的總生存期（OS），并且療效優(yōu)于化療[16]。這一結(jié)果的展示無疑為組合療法開啟了希望之門。
隨著免疫檢查點抑制劑的開發(fā)，更多免疫檢查點聯(lián)合治療方案藥效被不斷探索。諾華與GSK的PD-1抗體和TIM3抗體聯(lián)合療法目前均處于2期臨床階段，恒瑞醫(yī)藥TIM3抗體已啟動1期臨床研究，確定單藥或聯(lián)合PD-1抗體的安全性及耐受性。百濟神州TIGIT抗體啟動與PD-1抗體聯(lián)合治療晚期實體瘤患者的1期研究。
小結(jié)
PD-1抗體自研發(fā)以來，已經(jīng)獲得很多突破性進展，PD-1抗體與化療、靶向藥、I-O藥物等聯(lián)合治療方案將極大地推動腫瘤免疫療法的進程，讓患者有更多的選擇與生存空間。國內(nèi)外藥企正牟足勁的對聯(lián)合治療方案進行試驗研究，相信在不遠的未來，還會有而更多聯(lián)合治療方案獲批，在多種實體瘤治療中取得出色的成果。
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