任何抗體藥物在上市前都必須要在美國食品及藥品管理局（FDA：Food and Drug Administration）申報并且獲批后才能夠上市，在我國上市前還需要國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA：National Medical Products Administration）的審批。無論是NMPA還是FDA的審批都是十分嚴(yán)格的，不熟悉政策的話很可能延長審批時間，那么今天就和小編一起了解一下NMPA、FDA申報的政策吧。

 

抗體藥現(xiàn)狀

近年來抗體類藥物憑借特異性強、副作用小等優(yōu)勢在腫瘤和自身免疫性疾病治療等領(lǐng)域取得了快速發(fā)展.

1986 年 FDA 批準(zhǔn)了第一個治療性單抗藥物，單抗藥物從靶點發(fā)現(xiàn)到人源化抗體技術(shù)改進(jìn)， 從臨床研究的不斷推進(jìn)到商業(yè)化策略的不斷完善，各方面均日趨成熟，已然占領(lǐng)了醫(yī)藥領(lǐng)域市場的半壁江山。全球單抗藥物市場規(guī)模約千億美元，近10年的增長速度仍保持 10% 以上，高于其他醫(yī)藥行業(yè) 5% ～ 6%的增速水平。眾所周知，美國無論研發(fā)水平或市場份額，均為全球單抗藥物研發(fā)最大的基地，近年來，隨著中國醫(yī)藥市場及政策的日趨成熟，中國成為僅次于美國的第二大單抗藥物市場。數(shù)據(jù)來自科睿唯安( Clarivate Analytics， 原湯森路透知識產(chǎn)權(quán)與科技事業(yè)部) 的 Cortellis 數(shù)據(jù)庫作為檢索對象 (圖1，2)截止2018年10月^[1]。

 

 

抗體藥有其獨特性——研發(fā)周期長、投入成本高、成功率低。而創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市一般用時均在10年以上，研發(fā)至少需要投入10-50億美元，從臨床實驗的推進(jìn)到最終能夠獲批上市的成功率僅僅為5%-17%^[2]。

 

抗體藥主要適應(yīng)癥為惡性腫瘤的治療，與小分子靶向藥相比，抗體藥的臨床療效好、見效快且副作用小^[1]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，抗體藥以單抗單用，單抗聯(lián)用，雙抗單用及抗體偶聯(lián)藥物類藥物等為主要發(fā)展趨勢。

 

申報審查流程

藥品是特殊的商品，藥品的研制、開發(fā)、生產(chǎn)、銷售、進(jìn)口等均須通過嚴(yán)格的審批和審查，由此才形成了各國的藥品注冊制度。但是不同國家對藥品注冊的要求各不相同，每個階段耗時有很大差異，一般來說新藥研發(fā)申請審批流程包括研發(fā)階段，IND申報審批階段，藥物臨床試驗Ⅰ期,Ⅱ期,Ⅲ期，NDA/BLA上市申請審批及臨床Ⅳ期階段。
通常對于臨床前和臨床研究的時間變動很小，而臨床試驗的申報、審批與新藥注冊的申請、審批的決定權(quán)在各國的藥品監(jiān)管部門，其工作開展的效率是藥物上市速度的決定因素之一。   
2017年底食藥監(jiān)總局發(fā)文，《總局關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新被告優(yōu)先審評審批的意見》對申請人在美國、歐盟同步申請并獲準(zhǔn)開展藥物臨床試驗的新藥臨床試驗申請實行優(yōu)先審評審批。2018年7月，NMPA發(fā)布《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》，稱在我國申報藥物IND，自申請受理并繳費之日起60個工作日內(nèi)，若未收到否定或質(zhì)疑意見的，可按照提交方案開展臨床試驗，而FDA僅為30個自然日，除此之外，因為美國在創(chuàng)新藥方面的科研水平及經(jīng)驗相對豐富，若FDA對于新藥IND階段有一些建議，則會有助于企業(yè)的改進(jìn)，若FDA通過了新藥IND審批，則對于企業(yè)在中國的IND申批及與CDE等監(jiān)管機構(gòu)的溝通有非常大的幫助，很大機率會加速IND審批^[3]。

圖片來源^[4]
 

國內(nèi)外政策形勢

為促進(jìn)世界各國制藥工業(yè)界與藥品監(jiān)管部門的溝通協(xié)調(diào)，旨在使最安全、有效、高質(zhì)量的藥品以最經(jīng)濟、快捷的方式得到批準(zhǔn)和上市，因此，1990年由美國、日本和歐盟三方的藥品監(jiān)管部門和制藥行業(yè)建立了ICH，制定了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。ICH是International Conference on Harmonisation of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會）的簡稱。

ICH旨在制定標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)一的規(guī)范，以保證質(zhì)量（Quality，Q）、確保安全性（Safety，S）和有效性（Efficacy，E）三個方面制定的各類技術(shù)要求作為藥品能否批準(zhǔn)上市的標(biāo)準(zhǔn)，使藥品以最經(jīng)濟、快捷的方式得到批準(zhǔn)和上市。

2017年6月1日，CFDA成為ICH正式成員。2018年6月7日，NMPA成為ICH管理委員會成員。隨著成為ICH管理委員會成員，NMPA的法規(guī)加速與ICH接軌。2019年7月19日和9月30日，CDE分別發(fā)布了關(guān)于對29個ICH三級指導(dǎo)原則、15個ICH Q系列指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化實施建議公開征求意見的通知。國內(nèi)企業(yè)將直面創(chuàng)新藥全球開發(fā)的激烈競爭。

 

優(yōu)化流程，加速上市

隨著中國成為ICH管理委員會成員，NMPA的法規(guī)逐漸與ICH接軌，技術(shù)指導(dǎo)原則等也越來越向其靠攏，國內(nèi)生物制藥企業(yè)想要分得一杯羹，將與全球藥企展開激烈競爭。近年來，CDE進(jìn)行了一系列改革并快速與國際靠攏，使越來越多企業(yè)選擇中美雙報或多國多報，從而加速藥品上市。而在審評的過程中，其他國家對中國數(shù)據(jù)的接受問題，一直是最為關(guān)注的焦點之一。其中，以中美雙報創(chuàng)新藥最為引人關(guān)注。中美雙報不應(yīng)該把一個新藥的資料做成兩套分別報送給FDA和NMPA，而是應(yīng)該在ICH的指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上盡可能同時滿足兩國的法規(guī)要求。 
因此，在藥品立項時，應(yīng)全考慮所申報國家的藥品審批情況，競爭性藥品、市場容量、開發(fā)周期及難度。同時，為產(chǎn)品的開發(fā)提速應(yīng)盡可能利用各種加速審評機制^[3]。

加入ICH對中國的監(jiān)管部門及各方面提出更高的要求，我國的藥品審批審評制度改革，也能夠更好地推動創(chuàng)新藥物的研發(fā),同時，不同國家之間也能夠相互認(rèn)可以ICH為標(biāo)準(zhǔn)的研究數(shù)據(jù)，從而更有利于中國企業(yè)在全球市場的競爭力，進(jìn)一步提高中國藥品研發(fā)的速度和質(zhì)量。

ICH成立專家工作組，其認(rèn)為電子通訊和術(shù)語的統(tǒng)一，應(yīng)作為互讀文件的基礎(chǔ)，因此把難以列入質(zhì)量、安全和有效性的課題，設(shè)為綜合類，以M(Multidisciplinary) 表示，同時，成立了若干子課題，使新藥申報的格式和內(nèi)容趨于一致，制定了通用技術(shù)文檔（CommonTechnical Document, CTD），為M4。eCTD即電子通用技術(shù)文檔（electronic Common Technical Document），是電子化的CTD注冊申報方式，相對于傳統(tǒng)的紙質(zhì)遞交，eCTD，更便捷、更環(huán)保。對審評者來說，eCTD格式可以對藥品資料進(jìn)行全生命周期管理，對申報材料的傳輸、審評及歸檔十分便捷，eCTD格式同時也利于各個國家和地區(qū)的藥監(jiān)部門的審評交流，對于申請者來說，單一藥品如需同時多國遞交，M2~M5的資料可以共享，大大降低了成本并提高了效率。

FDA要求從2017年05月05日：必須使用eCTD格式提交新藥申請（NDAs），仿制藥NDA（ANDA）和生物制劑許可申請（BLA）。2018年5月5日,研究性新藥申請（IND）和主文件必須使用eCTD格式提交^[5]。

NMPA在2017年11月31日試行《生物制品注冊分類及申報資料要求》中詳細(xì)闡述了單克隆抗體的分類及申報資料條目。2018年2月1日起，《總局關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告（2018年第10號）》規(guī)定，化學(xué)藥品注冊分類1類、5.1類以及治療用生物制品1類和預(yù)防用生物制品1類注冊申請適用《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》。其中，《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》包括《M4（R4）：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔的組織》《人用藥物注冊通用技術(shù)文檔：行政管理信息》《M4Q（R1）：人用藥物注冊通用技術(shù)文檔：藥學(xué)部分》《M4S（R2）：人用藥物注冊通用技術(shù)文檔：安全性部分》和《M4E（R2）：人用藥物注冊通用技術(shù)文檔：有效性部分》^[6]。

2019年08月26日，《藥品管理法》經(jīng)第十三屆全國人民代表常務(wù)委員會第十二次會議審議通過，同時，國家藥品監(jiān)督管理局組織起草了《藥品注冊管理辦法(征求意見稿)》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法(征求意見稿)》《藥品經(jīng)營監(jiān)督管理辦法(征求意見稿)《藥品經(jīng)營監(jiān)督管理辦法(征求意見稿)》，于2019年09月30日向社會公開征求意見^[7]。

2019年09月17日，CDE為加快藥品審評審批信息化建設(shè)，推進(jìn)藥品按照要求進(jìn)行申報和受理，發(fā)布了《eCTD申報指南（征求意見稿）》，正式實施將指日可待。

隨著《藥品管理法》自2019年12月01日起正式施行，即將改變整個中國藥品的注冊審批格局。相信在不久的將來，隨著ICH成員國的政策法規(guī)的統(tǒng)一，國際多中心開展臨床試驗被接受，eCTD申報格式的普及，將大大加快藥品審批進(jìn)度，造福更多患者。

參考文獻(xiàn)：

[1]全球單克隆抗體藥物研發(fā)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢[J].高倩,江洪,葉茂,郭文娟.中國生物工程雜志 2019，39(3):111-119

[2]產(chǎn)業(yè)觀察：創(chuàng)新藥研發(fā)步入快車道，以中國速度助力全球醫(yī)藥創(chuàng)新新浪財經(jīng)[N].

[3]中美雙報重點從IND擴展至NDA [N] 原創(chuàng)：劉卉.醫(yī)藥經(jīng)濟報,2019.07.15日

[4]]http://blogs.nature.com/news/2012/09/pharma-comes-together-over-clinical-trials.html

[5]https://www.fda.gov/drugs/electronic-regulatory-submission-and-review/electronic-common-technical-document-ectd

[6]http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/223345.html

[7]http://www.moj.gov.cn/government_public/content/2019-10/15/657_3234024.html
 

掃碼關(guān)注百奧賽圖了解更多資訊哦