淀粉樣蛋白β損害TOM1介導(dǎo)的IL-1R1信號傳導(dǎo)

白介素-1β（IL-1β）介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)缺陷導(dǎo)致阿爾茨海默�。ˋD）。為了闡明與其發(fā)病機(jī)制相關(guān)的機(jī)制，我們通過關(guān)注IL-1β受體-1的負(fù)調(diào)控因子Myb1（TOM1）的靶標(biāo)，研究了與IL-1β炎癥反應(yīng)終止有關(guān)的分子事件。（IL-1R1）。我們首先顯示，與相應(yīng)的對照相比，人AD海馬和AD小鼠模型的大腦中TOM1穩(wěn)態(tài)水平降低。實(shí)驗(yàn)上降低TOM1會影響小膠質(zhì)細(xì)胞活性，顯著增加淀粉樣β的水平，并損害認(rèn)知，而提高其水平具有治療作用。

這些數(shù)據(jù)表明，TOM1信號通路的修復(fù)代表了腦炎性疾�。ɡ�如AD）的治療目標(biāo)。對免疫系統(tǒng)中與年齡相關(guān)的變化的更好理解將使我們能夠制定療法來限制炎癥的有害方面，其更廣泛的目的是大幅減少罹患AD的人數(shù)。

免疫反應(yīng)的強(qiáng)度，類別和持續(xù)時間需要嚴(yán)格控制，以防止分子和細(xì)胞損傷。盡管在年輕健康的個體中炎癥是自限性的，但老年受試者的免疫系統(tǒng)紊亂可能導(dǎo)致輕度慢性炎癥狀態(tài)。在大腦中，這種過程在幾乎所有與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾�。ò�括阿爾茨海默氏�。ˋD））中都具有不同程度的重要性。主要由于其在從質(zhì)膜和周圍環(huán)境中攝取分子的作用而聞名的內(nèi)體系統(tǒng)，越來越被認(rèn)為是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分。例如，以最終溶酶體的降解為最終目的地的促炎性受體的販運(yùn)和分選在配體刺激后的信號下調(diào)中起重要作用。

在眾多炎癥途徑中，白介素-1β（IL-1β）信號通路在AD中起著關(guān)鍵的致病作用。IL-1β在AD患者的腦，腦脊液和血漿中上調(diào)，直接影響病理發(fā)展。先前的數(shù)據(jù)表明，IL-1β水平的最初增加與細(xì)胞內(nèi)Aβ的積累有關(guān)，并且發(fā)生在幼小的3xTg-AD小鼠的任何明顯的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化之前，這表明神經(jīng)元中兩個事件之間存在關(guān)聯(lián)。IL-1β及其受體白細(xì)胞介素-1受體-1（IL1-R1）的主要表達(dá)位點(diǎn)是海馬體，暗示了其在調(diào)節(jié)海馬記憶功能中的潛在作用。大腦中這種細(xì)胞因子的水平升高對空間記憶的鞏固和海馬依賴性背景任務(wù)具有有害作用。IL-1β損害突觸小體中的長期增強(qiáng)（LTP），并且由于IL-1受體亞基AcP的重新配置，老年海馬突觸對該細(xì)胞因子更加敏感。 IL-1β在衰老的大腦中引發(fā)的其他受損機(jī)制可能涉及絲裂原激活的蛋白激酶和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的激活，因?yàn)楹ｑR依賴型記憶的鞏固以及相關(guān)的突觸可塑性，取決于這個分子。

一旦與IL-1β結(jié)合，IL-1R1就會與Myb1（TOM1）的靶標(biāo)結(jié)合，并被內(nèi)吞到內(nèi)體中，以確保炎癥反應(yīng)的適當(dāng)緩解。TOM1主要存在于胞質(zhì)溶膠中，并與網(wǎng)格蛋白和收費(fèi)相互作用蛋白（Tollip）等蛋白相互作用，以調(diào)節(jié)內(nèi)體運(yùn)輸和泛素化蛋白的溶酶體降解。鑒于細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)清除（例如，自噬和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)）和運(yùn)輸（例如，內(nèi)吞作用）的缺陷與IL-1β信號傳導(dǎo)和AD的調(diào)節(jié)有關(guān)，因此，這些過程的破壞可能導(dǎo)致促炎性受體的過度表達(dá)導(dǎo)致加劇的免疫反應(yīng)和認(rèn)知能力下降。

隨著年齡的增長，先天免疫系統(tǒng)功能失調(diào)，并具有持續(xù)的炎癥反應(yīng)，而炎癥受體介導(dǎo)的慢性炎癥則是淀粉樣β（Aβ）推動阿爾茨海默氏病（AD）認(rèn)知能力下降的關(guān)鍵機(jī)制。該過程的關(guān)鍵方面是無法解決炎癥，這包括抑制炎性細(xì)胞涌入和炎性受體的內(nèi)吞作用。 我們發(fā)現(xiàn)消融Myb1（TOM1）的內(nèi)體銜接體目標(biāo)惡化神經(jīng)炎癥，損害小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用，并顯著加劇淀粉樣蛋白沉積。相反，恢復(fù)TOM1可逆轉(zhuǎn)這些作用并減少Aβ病理。 這些結(jié)果突出了內(nèi)體銜接子及其與炎癥受體相互作用在AD發(fā)病機(jī)理中的重要性。

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