全人抗體RenMab小鼠能給抗體藥研發(fā)帶來(lái)什么？

大約5、6年前，百奧賽圖決定開發(fā)一款全人抗體人源化小鼠。

做這種小鼠有兩種策略：第一種是“KO + transgenic”策略， 是先將小鼠自身的抗體基因敲除掉，然后通過(guò)轉(zhuǎn)基因的方式將人的一段抗體基因隨機(jī)插入到小鼠的染色體上。第二種是“原位替換”策略 (in situreplacement)，是用人的抗體基因?qū)⑿∈蟮目贵w基因進(jìn)行原位替換, 也就是人的抗體基因占據(jù)了本該小鼠自己抗體基因在染色體上的家（鳩占鵲巢）。

百奧賽圖在開發(fā)RenMab時(shí)，采取的是 “Hard模式”，即原位替換策略（見下圖）。很多文獻(xiàn)已經(jīng)證明，如果Fc區(qū)域也替換成人的序列，會(huì)導(dǎo)致抗體親和力不夠，所以我們只是替換了抗體輕重鏈的抗原結(jié)合區(qū)域。開發(fā)過(guò)程采用了全新的技術(shù)途徑，由國(guó)際著名專利律師事務(wù)所給我們出的法律意見（FTO）表明，百奧賽圖在世界范圍內(nèi)擁有RenMab小鼠的全部專利，可以放心使用。

百奧賽圖全人抗體RenMab小鼠設(shè)計(jì)策略

RenMab小鼠免疫系統(tǒng)發(fā)育健全，免疫反應(yīng)完全正常。實(shí)際上RenMab 小鼠健康快樂(lè)，在各種生理指標(biāo)上都展示出了傲鼠成績(jī)，就連傳宗接代的能力也絲毫不亞于普通小鼠。由于RenMab攜帶完整的人重鏈VDJ和輕鏈VJ區(qū)域， 所以，抗原免疫RenMab小鼠后，可以獲得zui全多樣性的全人單克隆抗體。

將RenMab和gene-targeting結(jié)合起來(lái)，讓抗體開發(fā)更強(qiáng)大

有些蛋白人鼠之間氨基酸序列同源性太高，還有像GPCR這樣的靶點(diǎn)，要拿到好抗體非常不容易，是很多藥企抗體研發(fā)中的“pain 點(diǎn)”。為此，百奧賽圖正在謀劃一件大事，就是在RenMab小鼠上，分別敲除1000多個(gè)潛在抗體靶點(diǎn)（非致死基因），做成一個(gè)“靶點(diǎn)敲除小鼠library”。這樣，想做抗體藥的客戶可以先在這個(gè)library里查查，是否自己感興趣的靶點(diǎn)已經(jīng)在 RenMab小鼠上被敲除了 。

如果靶點(diǎn)在RenMab上已經(jīng)被敲除了，我們就可以在免疫RenMab的時(shí)候用“人”蛋白，而在做雜交瘤篩選的時(shí)候用“鼠”蛋白，這就有可能篩選出同時(shí)識(shí)別“人”和“鼠”蛋白、且有相近親和力的單抗（人鼠交叉反應(yīng)）。這種單抗用來(lái)做藥效的話，就可以直接在普通小鼠里進(jìn)行，而不用再對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行人源化改造了。

對(duì)Bispecific Antibody研發(fā)有想法？

沒(méi)問(wèn)題，RenMab有個(gè)親兄弟能幫上忙。我們?cè)赗enMab的基礎(chǔ)上開發(fā)了common light chain小鼠。在這個(gè)小鼠里，產(chǎn)生的所有單抗都具有同樣的輕鏈（common light chain）。也就是說(shuō)，如果我們用兩個(gè)不同的蛋白去免疫這個(gè)小鼠，得到的抗體雖然重鏈序列不同，但輕鏈序列卻是一樣的。如果把這樣兩個(gè)單抗做成雙特異性抗體的話，因?yàn)榫哂邢嗤�的輕鏈，所以就沒(méi)有輕鏈錯(cuò)配的煩惱了。這個(gè)小鼠預(yù)計(jì)在明年6月前對(duì)外提供。

全人單鏈或納米抗體又如何？

單鏈納米抗體用途越來(lái)越廣，甚至包括Car-T。目前最時(shí)髦的納米抗體開發(fā)是用可愛的羊駝外周血做的，如果要做成“人用藥”的話，還需要對(duì)羊駝單抗序列進(jìn)行人源化改造。那能不能在小鼠上直接產(chǎn)生全人序列單鏈抗體呢？我們又在RenMab的基礎(chǔ)上，開發(fā)了另一個(gè)親兄弟heavy chain only小鼠（只產(chǎn)生重鏈抗體，或納米抗體），在這種小鼠上產(chǎn)生的單鏈抗體將是全人序列。這個(gè)小鼠預(yù)計(jì)明年5、6月對(duì)外提供。

Common light chain小鼠也好，heavy chain only小鼠也好，因?yàn)槠洚a(chǎn)生的抗體特異性完全是由重鏈序列決定的，所以重鏈的Diversity就更加“critical”了。由于RenMab小鼠帶有完完整整的人重鏈VDJ區(qū)域，保證了抗體產(chǎn)生過(guò)程中的Diversity，從而更容易成功獲得單鏈抗體。

我們希望RenMab, Common light chain和Heavy chain only三種小鼠形成一個(gè)互相支撐的package，讓我們的合作伙伴在一個(gè)license下，根據(jù)自己的課題目的在這些品系中自由選擇。這種組合，加上靶點(diǎn)基因敲除，將有可能改變抗體藥物的研發(fā)模式和進(jìn)程。與百奧賽圖的抗體研發(fā)平臺(tái)和Preclinical平臺(tái)一起，為客戶提供百奧賽圖特色的“一站式抗體新藥研發(fā)服務(wù)” 。

百奧賽圖一站式新藥研發(fā)服務(wù)平臺(tái)


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