2018年2月21日，華盈生物合作伙伴上海精神衛(wèi)生中心王繼軍教授研究團(tuán)隊(duì)在精神病研究領(lǐng)域獲得的學(xué)術(shù)成果在線發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期《JAMA Psychiatry》上（IF:15.3）。研究指出，首發(fā)精神�。‵EP）患者有海馬體積不完整性（HVI）,出現(xiàn)明顯萎縮，部分經(jīng)過治療的FEP患者海馬持續(xù)萎縮。精神病未治療期（DUP）越長，海馬萎縮越嚴(yán)重。該研究對“DUP-生物標(biāo)志物-HVI”三者之間進(jìn)行了系統(tǒng)性探索，研究結(jié)果提示早期海馬萎縮在DUP和精神分裂癥不良預(yù)后之間起著重要的調(diào)控作用。
 

研究背景簡介

精神病未治療期（DUP）是指精神病發(fā)作至開始治療的持續(xù)時間，是早期精神病學(xué)研究中的臨床重點(diǎn)。DUP的長短與患者的預(yù)后關(guān)系密切，DUP越長，患者預(yù)后越差，其中蘊(yùn)含的關(guān)聯(lián)機(jī)制不明確。通常，精神分裂癥患者具有顯著的海馬體積減少特征，并且也與不良預(yù)后相關(guān)。王繼軍教授研究團(tuán)隊(duì)從臨床問題出發(fā)，結(jié)合影像學(xué)、蛋白芯片等技術(shù)，解決了如下一系列精神病研究領(lǐng)域的科學(xué)問題：

1. 海馬體積的減小是否發(fā)生在早期干預(yù)階段？

2. 早期干預(yù)階段的海馬萎縮與DUP之間是否存在相關(guān)性？

3. 是否能找到海馬體積減小及DUP相關(guān)的生物標(biāo)志物？

                                             

文獻(xiàn)解讀

• 分組設(shè)計(jì)

首發(fā)精神�。‵EP）指患者首次出現(xiàn)精神分裂癥譜系障礙相關(guān)的精神病發(fā)作，并經(jīng)評估而獲得診斷及接受治療。研究人員將71例FEP患者和73例健康人納入研究隊(duì)列，8周后對符合標(biāo)準(zhǔn)的剩余31例FEP患者和32例健康人進(jìn)行再次評估，見表1。

表1  研究隊(duì)列基線特征
 

• HVI檢測評估

研究人員應(yīng)用3.0 T超導(dǎo)磁共振掃描儀，對FEP患者和健康人左右兩側(cè)海馬體積完整性（HVI）進(jìn)行掃描并進(jìn)行后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析。在基線， FEP患者出現(xiàn)海馬萎縮特征，中位LHVI為0.9275， 而健康人中位LHVI為0.9512。FEP患者和健康人兩組的RHVI分別為0.9237和0.9412。經(jīng)過二代抗精神病藥物治療8周后，影像結(jié)果符合質(zhì)控的24例FEP患者的LHVI年降低比率為-4.1%，RHVI年降低比率為-3.3%，而31例健康人LHVI年增加比例可達(dá)0.13%。結(jié)果表明部分經(jīng)過治療的FEP患者海馬持續(xù)萎縮，見表2。

表2  HVI檢測評估

• HVI與DUP相關(guān)性評估

進(jìn)一步，研究人員對早期治療階段的海馬萎縮與DUP之間是否存在相關(guān)性問題進(jìn)行探討。在基線，HVI與DUP沒有顯著相關(guān)性（LHVI： r=0.04, P=0.80； RHVI： r=0.07, P=0.64），但是治療8周后，在DUP范圍內(nèi)，F(xiàn)EP患者的LHVI年降低比率每周都增加0.4%。研究結(jié)果提示LHVI的下降值與DUP呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.61, P=0.002），見圖1。

 

圖1  LHVI與DUP相關(guān)性分析

• 蛋白標(biāo)志物檢測

研究人員收集FEP患者和健康人的血漿以及唾液樣本，與華盈生物合作，利用定制蛋白芯片等技術(shù)對CRP等13個蛋白標(biāo)志物進(jìn)行全面檢測，與LHVI臨床變量進(jìn)行相關(guān)性分析�；�線結(jié)果顯示，除了FEP患者的血漿天冬氨酸鹽和唾液皮質(zhì)醇有積累，F(xiàn)EP患者的其他蛋白標(biāo)志物水平與健康人相比并沒有明顯差異，見表3。雖然基線天冬氨酸鹽、皮質(zhì)醇和LHVI沒有相關(guān)性，但在早期治療階段，同型半胱氨酸鹽水平和S100B、IFN-γ、IL-8、TNFα關(guān)聯(lián)，與LHVI具有相關(guān)性。

 

表3  基線生物標(biāo)志物評估

• LASSO回歸分析

最后，研究人員應(yīng)用LASSO回歸模型對LHVI、蛋白標(biāo)志物和臨床變量進(jìn)行了回歸分析。表4匯總了LASSO回歸模型的顯著性結(jié)果，在第一個模型中， INF-γ, IL-8, NOS1（CC）, BDNF（AA）,ZNF804A（GG）和COMT（GA）能與DUP相互作用影響基線LHVI。第二個模型中， S100B, thioredoxin和NOS1（CC）也能與DUP相互作用影響LHVI變化，結(jié)果表明蛋白標(biāo)志物可以關(guān)聯(lián)DUP從而影響HVI。
 

表4  LASSO回歸模型分析

• 小結(jié)

        精神病臨床治療理念是，自癥狀出現(xiàn)至接受治療的時間間隔（DUP）應(yīng)盡可能縮短，以減輕患者的癥狀負(fù)擔(dān)及風(fēng)險。王繼軍教授研究團(tuán)隊(duì)開展的關(guān)于首發(fā)精神病的研究對于精神病臨床早期診斷與正確治療具有重要意義。該研究不僅證實(shí)FEP患者具有海馬體積減小特征（即海馬體積完整性HVI下降），并且與DUP之間亦具有負(fù)相關(guān)性。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，蛋白標(biāo)志物分子的變化與DUP相關(guān)，并間接影響LHVI，可以作為早期FEP輔助診斷標(biāo)志物。

        在本研究中，利用蛋白芯片等技術(shù)對蛋白標(biāo)志物進(jìn)行廣泛的穩(wěn)定檢測，對于研究結(jié)果的獲得具有重要意義。蛋白芯片作為蛋白質(zhì)高通量篩選與檢測的代表性技術(shù)，在精神病^[1]、阿爾茲海默病^[2]、器官移植^[3]、胃癌^[4]等多類型疾病診斷研究中均得到了廣泛應(yīng)用，其檢測目標(biāo)廣泛、技術(shù)穩(wěn)定、易于臨床轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)，使得蛋白芯片技術(shù)顯示出無可比擬的技術(shù)優(yōu)勢，受到臨床標(biāo)志物研究者越來越多的青睞。
 

參考文獻(xiàn)：

1. GOFF, Donald C., et al. Association of Hippocampal Atrophy With Duration of Untreated Psychosis and Molecular Biomarkers During Initial Antipsychotic Treatment of First-Episode Psychosis. JAMA psychiatry, 2018, 75(4): 370-378.

2. RAY, Sandip, et al. Classification and prediction of clinical Alzheimer's diagnosis based on plasma signaling proteins. Nature medicine, 2007, 13.11: 1359.

3. SIGDEL, Tara K., et al. Non-HLA antibodies to immunogenic epitopes predict the evolution of chronic renal allograft injury. Journal of the American Society of Nephrology, 2012, 23.4: 750-763.

4. YANG, Lina, et al. Identification of serum biomarkers for gastric cancer diagnosis using a human proteome microarray. Molecular & Cellular Proteomics, 2016, 15.2: 614-623.