ADC結(jié)構(gòu) 

基本原理 

靶細胞表面抗原通常會涉及到細胞的正常生長或增殖過程，一般是細胞表面蛋白、糖蛋白或多肽等。理想的抗原靶標應在靶細胞表面大量特異性的表達，而在正常組織或細胞表面表達有限或不表達，同時應具有一定的內(nèi)吞速率以及有合適的內(nèi)吞轉(zhuǎn)運途徑。目前在開發(fā)的ADCs幾乎全部覆蓋已確證的靶點，靶點的確定也基本決定了ADCs藥物的適應指征。

 

ADC藥物的抗體選擇

 

單克隆抗體(mAb)治療可以說是血液病以及實體惡性腫瘤患者最成功的治療策略之一^[5]。ADC以抗體為基礎(chǔ)的治療方法通過改變抗原或受體功能、信號傳導、誘導補體依賴細胞毒性(CDC)或抗體依賴細胞毒性(ADCC)等多種機制發(fā)揮治療作用^[6]。雖然有超過20種單克隆抗體被批準用于癌癥患者的治療，但是在ADC藥物的研發(fā)中仍需要進一步的提高其有效性并降低其毒性^[7]。

 

目前，ADC藥物采用人源化單抗，對可結(jié)晶片段（Fc）進行修飾，以降低ADCC和CDC等。首先抗體分子作為生物大分子，存在一般生物大分子的毒性風險，如免疫原性和免疫毒性，以及單抗可能的ADCC作用、CDC作用、腎基底膜免疫復合物沉積等。其次，在ADC藥物中，抗體分子最重要的作用是靶向作用，即將小分子化合物定向投遞到抗原抗體結(jié)合位點。如果抗體選擇性較差或正常組織存在該抗原，則會造成細胞毒藥物投遞到正常細胞中，造成靶向毒性。因此在ADC的研發(fā)中正確的選擇抗體尤為重要。

 
 

 
 

ADC的發(fā)展史 

 

抗體藥物的研發(fā)技術(shù)一直在不斷更新?lián)Q代，ADC的研究可以追溯到1980年，但是直到2000年，首個抗體偶聯(lián)藥物才被FDA批準用于治療急性粒細胞白血病，但由于致死性的毒性的產(chǎn)生，于2010年撤市。隨著原有技術(shù)的改進，研究人員開發(fā)了新型抗體偶聯(lián)藥物，并于2011年被FDA批準用于治療霍奇金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤。2013年抗體偶聯(lián)藥物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen聯(lián)合開發(fā)的Ado-trastuzumabemtansine被FDA批準用于HER2陽性乳腺癌，這是首個針對實體瘤的抗體偶聯(lián)藥物。隨著這兩個藥物的研發(fā)成功，ADC藥物再次以火熱的狀態(tài)進入人們的研究視野。  

 

 
在第一代ADC藥物中，主要通過不可降解的連接子與小鼠單克隆抗體結(jié)合，藥效和活性均較低。
第一代ADC藥物失敗的原因有很多因素，首先就是藥物效力不足，血液中藥物濃度低于治療有效濃度，而靶點抗原低表達又導致藥物遞送量少，細胞內(nèi)藥物不足以殺死細胞。其次，初代ADC藥物對腫瘤的靶向性不強，定位率低，而當時使用的連接子也不穩(wěn)定，以致于藥物毒性較大。最后，由于早期ADC中單克隆抗體是鼠源而不是人源化抗體，導致免疫反應和人抗鼠抗體（HAMAs）的產(chǎn)生。以上都是第一代藥物失敗的因素，但是研究永無止境，很快第二代ADC藥物進入人們的視野。
 

 

第二代ADC藥物的研發(fā)中，mAb技術(shù)得到改進，單克隆抗體被仔細選擇，提高了腫瘤細胞靶向性，并減少與健康細胞交叉反應。更重要的是，早期使用當時治療癌癥的小分子藥物作為毒性荷載缺乏臨床研究，后來發(fā)現(xiàn)了更有效的小分子物質(zhì)。與第一代ADC相比，第二代ADC具有更好的CMC特性。從當時FDA批準的三種二代ADC藥物來看（vedotin、emtansine、ozogamicin），

第二代ADC藥物顯示出良好的臨床療效和安全性。
然而，由于脫靶毒性、存在未結(jié)合抗體以及藥物抗體比（DAR）為8引起的ADC聚集或快速清除等原因，目前大多數(shù)第二代 ADC顯示出較窄的治療窗口。此外，DAR>4的ADC被證明耐受性低、體內(nèi)療效低但是血漿清除率高。至此，二代ADC藥物也難以滿足患者的需求。優(yōu)化單克隆抗體(mAbs)、連接物和結(jié)合化學物質(zhì)可以提高第三代ADC的療效，位點特異性偶聯(lián)現(xiàn)在被認為是ADC成功開發(fā)的關(guān)鍵。

 

 

第三代ADC藥物綜合了一代二代失敗的因素，利用小分子藥物與單克隆抗體的位點特異性結(jié)合，產(chǎn)生DARs為2或4的ADC，這種ADC藥物毒性降低，無未結(jié)合的單克隆抗體，穩(wěn)定性和藥代動力學大大提高，偶聯(lián)脫落速度更低，藥物活性高，低抗原水平下的細胞活性高。綜上所述，第三代ADC藥物攻克了導致一代二代藥物失敗的因素，讓患者得到更好的治療^[9]。

 

 

ADC現(xiàn)狀 

 

盡管已經(jīng)有幾十年的研發(fā)歷史, ADC依然有巨大的改良空間。因為靶點清楚、技術(shù)成熟、選擇性好等優(yōu)點，抗體藥物偶聯(lián)物研究在未來幾年里預計繼續(xù)成為抗癌領(lǐng)域的研究熱點。據(jù)悉本月11日，美國FDA宣布加速批準基因泰克的抗體偶聯(lián)藥物Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）上市，與苯達莫司汀與rituximab聯(lián)合使用，治療難治的彌漫性大B細胞淋巴瘤成人患者。FDA指出，針對這一疾病，這也是首款免疫化療（chemoimmunotherapy）。希望這款創(chuàng)新藥能夠盡快研制成功，也期待各大藥企在未來研發(fā)更多更優(yōu)質(zhì)的ADC藥物，能夠為更多患者帶來新的治療方案。

 
 
參考資料
 

[1].Nirnoy Dan, Saini Setua, Vivek K. Kashyap.Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy:Chemistry to Clinical Implications.Pharmaceuticals. 2018, 11, 32,1-22.
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