胡婕慧

每逢春節(jié)十一，總能看到大批中國游客涌進日本藥妝店“爆買”漢方藥的消息！“漢方藥” 顧名思義，大多來自漢代張仲景的《傷寒雜病論》等中醫(yī)典籍。據(jù)統(tǒng)計，日本藥企加工的經(jīng)典漢方藥壟斷了世界上的中醫(yī)市場，并占據(jù)世界中藥市場的70%~80%！

國家食藥監(jiān)局相應(yīng)出臺了《中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定(征求意見稿)》及申報資料要求(征求意見稿)，首批100個古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑即將獲批”。新規(guī)下100個經(jīng)典名方的審批不需要提供藥效及臨床試驗資料，只需要完整的“非臨床安全性研究資料”，這將大幅縮短審批上市的時間和成本。但是新規(guī)的出臺對經(jīng)典名方生產(chǎn)各個環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制提出了更高的要求：包括指紋圖譜/特征圖譜，有效/指標(biāo)成分，農(nóng)殘、真菌毒素、重金屬和有害元素等外源性污染物。質(zhì)量評價既包括定性也包括定量指標(biāo)，且與臨床療效相關(guān)。

如何精準(zhǔn)地對經(jīng)典名方進行質(zhì)量控制研究，賽默飛將提供高級的現(xiàn)代化分析手段，全方位助力藥材-飲片-標(biāo)準(zhǔn)煎液的質(zhì)量體系構(gòu)建。性能優(yōu)異的Vanquish 超高效液相色譜儀，Orbitrap超高分辨質(zhì)譜儀，CompoundDiscoverer軟件，最新的Quantis/Altis串聯(lián)液質(zhì)，結(jié)合TSQ8000Evo串聯(lián)氣質(zhì)和元素分析類產(chǎn)品，將為經(jīng)典名方的有效性和安全性提供強有力的保障。

（一）關(guān)于藥材、飲片及“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的質(zhì)量概貌研究，藥材-飲片-“標(biāo)準(zhǔn)煎液” 指紋圖譜或特征圖譜質(zhì)量相關(guān)性的綜合考慮

我們常用HPLC-UV/DAD檢測指紋圖譜的技術(shù)真的可以反映“整體質(zhì)量概貌”嗎？經(jīng)典名方里都是復(fù)方制劑，涵蓋的化合物性質(zhì)千差萬別，是不是非紫外吸收的成分就被遺漏了？舉個黃芪指紋圖譜的例子（圖1）），我們發(fā)現(xiàn)采用賽默飛獨有的CAD荷電氣溶膠檢測器竟然比DAD多檢測出至少10個非紫外吸收的成分，有沒有覺得CAD指紋圖譜的補充離“整體質(zhì)量概貌”更近一步？ELSD也是現(xiàn)行被廣泛采用的檢測器，但我們發(fā)現(xiàn)對于同濃度竹節(jié)參的指紋圖譜分析中（圖2），CAD獲得比ELSD更高的檢測靈敏度！指紋圖譜的研究怎可少了CAD檢測的出色結(jié)果呢？

如果談到藥材-飲片-“標(biāo)準(zhǔn)煎液”指紋圖譜/特征圖譜的質(zhì)量相關(guān)性，檢測靈敏度和色譜保留的重現(xiàn)性尤為重要！Vanquish UHPLC系統(tǒng)采用低色散的LightPipe^TMDAD流通池，可以在相同時間內(nèi)獲得更高的色譜峰容量和更精細(xì)的指紋圖譜；專利的進樣預(yù)壓縮技術(shù)能有效消除進樣時的壓降，保持高壓（1350Bar）條件下依然極佳的保留時間重現(xiàn)性（n=7，圖3），以上將為質(zhì)量關(guān)聯(lián)性研究及多批次“標(biāo)準(zhǔn)煎液”指紋圖譜的相似度比較提供最可靠的數(shù)據(jù)！

（二）關(guān)于主要色譜峰指認(rèn)，化學(xué)成分及關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究：包括化學(xué)成分結(jié)構(gòu)鑒別等相關(guān)圖譜，以及與有效性、安全性、工藝相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性指認(rèn)

這項要求將“標(biāo)準(zhǔn)煎液”質(zhì)控研究提升到了前所未有的高度，要求化學(xué)質(zhì)控成分的指認(rèn)要與療效，毒性研究和制備工藝過程相關(guān)聯(lián)。鑒定只是初步工作，對制備工藝引起化學(xué)成分變化的研究是必不可少的，即便上升到“組學(xué)”的層面來更進一步闡明起效或引起毒性的成分也不是沒有可能。基于核磁高昂的使用和維護成本，QTOF較大的質(zhì)量數(shù)測定誤差（2ppm左右甚至更大）帶來預(yù)判結(jié)果的不確定性，反觀Q Exactive系列的超高分辨質(zhì)譜儀，獲得1 ppm以下的準(zhǔn)確質(zhì)量數(shù)是輕而易舉的事情，結(jié)合CompoundDiscoverer軟件強大的未知物鑒定和組學(xué)統(tǒng)計功能，必然成為研究“標(biāo)準(zhǔn)煎液”關(guān)鍵質(zhì)量屬性的絕佳利器！

新版的CompoundDiscoverer軟件到底有多強呢？它可基于MS1 精細(xì)同位素匹配模式和 MS2 數(shù)據(jù)對未知成分進行精準(zhǔn)預(yù)測，還可基于用戶自定義的碎片做相似結(jié)構(gòu)化合物組的搜索，并且可以鏈接到mzCloud云譜庫（圖4），mzVault本地譜庫，Chemspider進行未知成分的鑒定。CompoundDiscoverer軟件最方便的地方在于可基于母核結(jié)構(gòu)自動給出未知成分的參考結(jié)構(gòu)信息（圖5），即使是新手也可輕松給出置信的鑒定結(jié)果！

CompoundDiscoverer軟件采用升級的保留時間對齊和Pooled-QC面積歸一化算法，使得不同處理的大規(guī)模樣品間的化學(xué)組分差異研究變得更簡潔明了，除了自帶的PCA, Volcano Plots和 S-Plot的可視化差異分析工具外，用戶還可以登錄iOmics Cloud云平臺進行更多更深入的統(tǒng)計差異分析甚至生物學(xué)功能的闡釋。

（三）關(guān)于藥材、飲片、“標(biāo)準(zhǔn)煎液”中可能含有的農(nóng)殘、真菌毒素、重金屬和有害元素等外源性雜質(zhì)的控制限度

又回到中藥有害毒物的必檢項目。關(guān)于農(nóng)殘，賽默飛除了提供ASE加速溶劑萃取儀和QuEChERS耗材的樣品制備方案外，還提供基于15版藥典甚至高于藥典標(biāo)準(zhǔn)的GC和GCMS，LCMS的方案，TraceFinder的方法包可以即下載即用。此外還可提供16種真菌毒素三重四級桿液質(zhì)的定量確證方法包和51 種真菌毒素的高分辨液質(zhì)篩查方法包，以滿足客戶不同層次的測定需求。針對2015版《中國藥典》對27種中藥材及全部注射液中Pb, As, Hg, Cd, Cu和Al, Fe, Ba, Cr （規(guī)定采用ICP-MS的建議元素）的檢測要求，賽默飛可提供從低端到高端的產(chǎn)品方案，并推薦使用IC-ICP-MS聯(lián)用的新方案，正確評價中藥中砷汞的形態(tài)架態(tài)和毒性（圖7）。

中藥經(jīng)典名方的研究和申報是一項艱巨的任務(wù)，可能會面臨很多的問題和困難，需要長期不懈的努力，我們?yōu)槟�整理了賽默飛全套中藥相關(guān)解決方案，點擊賽默飛官網(wǎng)首頁頭圖及熱點活動中了解詳情。