作者：周勇

生物創(chuàng)新藥物是醫(yī)藥行業(yè)的新興產(chǎn)業(yè)，國家“十二五規(guī)劃” 確定了生物醫(yī)藥發(fā)展的重點(diǎn)。多肽藥物具有因適應(yīng)癥廣、安全性高且療效顯著等特點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于腫瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的預(yù)防、診斷和治療，具有廣闊的開發(fā)前景�？贵w-藥物偶聯(lián)（ADC）藥物結(jié)合單克隆抗體的靶向性和小分子藥物的高度細(xì)胞毒性，可以有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，在臨床前研究、甚至人體臨床研究中，取得了良好的抗腫瘤效果，成為生物藥物研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。

一、多肽類藥物

多肽是由多個(gè)氨基酸通過肽鍵連接而形成的一類化合物，通常由10-100個(gè)氨基酸分子組成，其連接方式與蛋白質(zhì)相同，相對(duì)分子質(zhì)量低于10000。多肽普遍存在于生物體內(nèi)，迄今在生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的多肽已達(dá)數(shù)萬種，其廣泛參與和調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)各系統(tǒng)、器官、組織和細(xì)胞的功能活動(dòng)，在生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。多肽藥物的制備目前主要有化學(xué)合成、基因重組和從動(dòng)植物中提取三種方法�；瘜W(xué)合成中的固相法合成技術(shù)的產(chǎn)生，極大推動(dòng)了多肽藥物的發(fā)展。基因重組是指由于不同DNA鏈的斷裂和連接而產(chǎn)生DNA片段的交換和重新組合，從而形成新DNA分子的過程。基因重組在多肽藥物中主要用于長肽的制備。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年，進(jìn)入臨床研究的多肽藥物有128個(gè)，其中處于Ⅰ期臨床研究階段的有40個(gè)，Ⅱ期臨床74個(gè)，Ⅲ期臨床14個(gè)。

在國際上，多肽藥物主要用于慢性病、腫瘤以及罕見病領(lǐng)域，其中不乏重磅品種。隨著多個(gè)多肽品種的專利到期，多肽仿制藥將迎來發(fā)展機(jī)遇，同時(shí)上游多肽原料藥廠家也將受益于仿制藥市場的增長。目前，全球多肽藥物的市場已經(jīng)超過200 億美元，占醫(yī)藥品市場總份額的2%左右，保持10%左右的增速。國際上重磅多肽藥物主要集中在腫瘤、慢性病以及罕見病領(lǐng)域，而我國的多肽藥物主要用于免疫輔助、胃腸道止血，如胸腺五肽、生長抑素等。隨著多個(gè)多肽重磅產(chǎn)品的專利到期，仿制藥將迎來一次機(jī)會(huì)。

1.1全球市場規(guī)模現(xiàn)狀

隨著生物技術(shù)和多肽合成技術(shù)的發(fā)展，越來越多的多肽藥物獲批上市應(yīng)用于臨床治療。由于多肽藥物具有適應(yīng)癥廣、安全性高且療效顯著等特點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于腫瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的預(yù)防、診斷和治療，具有廣闊的開發(fā)前景。目前多肽藥物研發(fā)平均周期比化學(xué)藥物少0.7 年，成藥性的比例也要比化學(xué)藥物高，全球上市的多肽藥物逐年增加，同時(shí)還有大量多肽藥物已經(jīng)進(jìn)入了臨床研究。近幾年來，全球多肽藥物市場復(fù)合增速在12%以上，高于藥物整體市場，市場規(guī)模近200億美元 (如下圖)，預(yù)計(jì)到2018年將達(dá)到254億美元。多肽藥物的整體規(guī)模還較小，但隨著合成技術(shù)的成熟以及制劑技術(shù)的發(fā)展，多肽藥物具有較大的發(fā)展空間。

1.2國內(nèi)市場現(xiàn)狀

我國多肽藥物行業(yè)與國外發(fā)達(dá)國家相比還存在較大的差距，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)也有一定的差異。目前，我國多肽藥物市場上免疫增強(qiáng)類產(chǎn)品比重較大，如胸腺五肽，胸腺法新等，而抗腫瘤、糖尿病、罕見病等品種份額較少，市場還未成熟，具有很大的發(fā)展空間。與國際市場相比，我國多肽藥物市場還處于快速增長期。一方面是由于我國多肽藥物市場并未成熟，一些腫瘤、糖尿病等大品種市場份額較少，有巨大的增長空間；另一方面，我國老齡化程度加劇、生活習(xí)慣改變以及環(huán)境惡化等因素使我國腫瘤、慢性病等患病率上升加劇著用藥需求。

1.3國內(nèi)多肽藥物產(chǎn)業(yè)的差距與問題分析

目前影響醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的結(jié)構(gòu)性問題日益突出，主要體現(xiàn)在：

（1）我國醫(yī)藥企業(yè)同質(zhì)化競爭嚴(yán)重，創(chuàng)新能力弱，自主創(chuàng)新和高附加值產(chǎn)品匱乏。

（2）可持續(xù)發(fā)展后勁不足，國際競爭力不強(qiáng)，環(huán)境污染嚴(yán)重、能源消耗大等長期積累的結(jié)構(gòu)性問題日益突出。

（3）產(chǎn)業(yè)集中度低，贏利能力不強(qiáng)；多、小、散、低的局面尚未徹底改變， 規(guī)�；�、產(chǎn)業(yè)化、集約化程度不高，大型企業(yè)僅占全部企業(yè)數(shù)量 1.83%。

（4）內(nèi)資企業(yè)占全部企業(yè)數(shù)量80%，利潤總額只占全行業(yè)的61.86％，贏利能力明顯低于港澳臺(tái)及外商投資企業(yè)。

1.4多肽領(lǐng)域的機(jī)會(huì)與挑戰(zhàn)

隨著人口老齡化的加劇，糖尿病、腫瘤等疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，而細(xì)菌出現(xiàn)多藥耐藥也亟需新型抗感染藥的應(yīng)用。多肽藥物適應(yīng)癥廣泛，適合于內(nèi)分泌及代謝調(diào)節(jié)系統(tǒng)、抗腫瘤、抗感染等多個(gè)治療領(lǐng)域，具有高特異性和高安全性。

搶仿已經(jīng)是近幾年來最熱的詞，但搶仿的多為小分子藥物，大分子藥物卻無人問津，主要原因是難以突破的技術(shù)壁壘。目前國內(nèi)銷售的多肽中，除谷胱甘肽、胸腺五肽、亮丙瑞林、奧曲肽能自主生產(chǎn)外，其余的都靠進(jìn)口，進(jìn)口產(chǎn)品占市場份額近80%。目前我國的多肽合成尚處于起步階段，國內(nèi)能自主生產(chǎn)的那幾個(gè)產(chǎn)品也都是不超過10個(gè)氨基酸的短肽。

多肽產(chǎn)品的研發(fā)不同于一般化藥，需要一點(diǎn)點(diǎn)積累，長期挑戰(zhàn)，如果還是按以前做三類藥那樣搞，很難搞出結(jié)果來。目前上市的多肽中，絕大部分都是40個(gè)氨基酸以下的短肽，生物發(fā)酵相比固相合成不具備優(yōu)勢(shì)。固相合成多肽，難點(diǎn)在于雜質(zhì)控制與純化生產(chǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，進(jìn)入臨床研究的多肽藥物獲得批準(zhǔn)通過的幾率為 23%-26%，顯著高于小分子藥物。因此，開發(fā)多肽藥物風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小。由于技術(shù)條件和儀器設(shè)備的限制，我國的多肽藥物還處于起步階段，臨床應(yīng)用的多肽藥物不多，未來發(fā)展空間巨大。

二、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）

抗體-藥物偶聯(lián)劑（Antibody-drug conjugates, ADC），一種將化合物類藥物通過連接物（linker）與抗體偶聯(lián)形成的藥物，進(jìn)而降低化療中常見的藥物非特異性的全身毒性，成為腫瘤治療用單抗的研究與發(fā)展熱點(diǎn)。ADCs經(jīng)過血液運(yùn)輸?shù)竭_(dá)并識(shí)別有表面抗原的癌細(xì)胞，ADCs的抗體部分與抗原結(jié)合以后被內(nèi)吞進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)部并進(jìn)一步在溶酶體中被剪切，釋放有殺傷作用（作用于DNA或細(xì)胞微管）的化合物類藥物。吸收ADC藥物的細(xì)胞死亡裂解后，毒素分子會(huì)釋放至附近的其他腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)揮殺傷作用。ADCs藥物的研發(fā)包括：合適的藥物靶點(diǎn)、高度特異性的抗體、理想的偶聯(lián)子、高效的藥物。

從抗體技術(shù)發(fā)展周期看：ADC抗體藥物將在2016-2020年集中爆發(fā)。首先，Kadcyla和Adcetis的獲批已經(jīng)證明了ADC技術(shù)趨于成熟。其次，根據(jù)抗體制備技術(shù)誕生到對(duì)應(yīng)藥物上市基本上都需要15年的孵育期的歷史規(guī)律，ADC技術(shù)從2000年誕生起基本已經(jīng)完成了15年的孵育期。因此，我們判斷ADC抗體藥物領(lǐng)域?qū)⒃?016-2020年集中爆發(fā)。目前大概有30多種ADC藥物進(jìn)入臨床開發(fā)階段。但其中針對(duì)實(shí)體瘤的藥物僅4種。主要是由于抗體難于透過毛細(xì)血管內(nèi)皮層和穿過腫瘤細(xì)胞外間隙到達(dá)實(shí)體瘤的深部。

從FDA在研品種看：ADC抗體藥物目前多處于臨床Ⅱ/Ⅲ期，有望集中獲批。目前在研的ADC抗體藥物多處于臨床后期階段，以ADC藥物的顯著療效和優(yōu)先審批資格的大概率事件，我們預(yù)計(jì)未來2-3年內(nèi)ADC藥物有望集中獲批。抗體偶聯(lián)藥物是目前當(dāng)之無愧的腫瘤靶向藥新增長點(diǎn)。有關(guān)報(bào)告顯示，未來10年ADC市場將飛速發(fā)展。預(yù)計(jì)至2024年將有7-10個(gè)ADC藥物上市，2024年ADC市場規(guī)模將達(dá)到100億美元。而目前上市的2個(gè)ADC藥物上市以后都呈現(xiàn)了極快增長，成為靶向藥新增長點(diǎn)。以羅氏的Kadcyla為例，其在2013年上市，2013年一季度銷量即達(dá)到2000萬美元。

從ADC療效看：作為抗體-小分子藥物偶聯(lián)劑，ADC藥物與單純直接使用抗體+化藥的聯(lián)用治療方法相比，可以顯著性提高腫瘤患者生存期。ADC藥物本身是很好的概念，但其技術(shù)轉(zhuǎn)化上仍期待更大突破�？贵w作為導(dǎo)彈的靶向性和小分子作為毒性分子的彈頭，兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)已經(jīng)齊備，但抗體需要有效內(nèi)化、linker需要高效的釋放同時(shí)在胞外保持穩(wěn)定性，這其中仍有諸多難點(diǎn)，導(dǎo)致小分子進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)并起效的比例微乎其微，帶來很大有效性與安全性的潛在問題。

目前開發(fā)最前列的ADC藥物多采用傳統(tǒng)的偶聯(lián)技術(shù)，最大的缺點(diǎn)就是產(chǎn)品是一種每個(gè)抗體有不同藥物分子數(shù)的混合物；無法實(shí)現(xiàn)特定位置偶聯(lián)藥物，臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)不夠均一。為了解決這一難題，定向偶聯(lián)技術(shù)成為了各大制藥公司追逐的熱點(diǎn)。使用定向偶聯(lián)技術(shù)可以使每個(gè)抗體上攜帶相同數(shù)目的藥物分子數(shù)，得到均一的ADC藥物，使得臨床中能夠得到更加穩(wěn)定有效的效果。另外一個(gè)趨勢(shì)是抗體藥物發(fā)展是從單價(jià)藥物向多價(jià)藥物開發(fā)，期望能在一個(gè)抗體上偶聯(lián)幾種相互協(xié)同的小分子來提高藥物的藥效。這需要更加完善的抗體偶聯(lián)技術(shù)，需要至少對(duì)兩種甚至更多的技術(shù)進(jìn)行調(diào)整，設(shè)計(jì)多種不同的偶聯(lián)基團(tuán)，最終通過Linker多樣化改造藥物的鏈接，實(shí)現(xiàn)多價(jià)偶聯(lián)ADC藥物。

作者簡介：

周勇，高圣生物醫(yī)藥創(chuàng)始人/董事長、高創(chuàng)匯生物醫(yī)藥轉(zhuǎn)化平臺(tái)聯(lián)合創(chuàng)始人、北京市海淀區(qū)生物與健康產(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì)副會(huì)長、重慶市醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)副會(huì)長、重慶市高層次人才特殊支持計(jì)劃人選、重慶市創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才。