近期，Nature Reviews Drug Discovery（IF=47）雜志刊登的題為“A comprehensive map of molecular drug targets”的綜述，對(duì)目前已獲批的小分子藥物及靶點(diǎn)進(jìn)行了綜合分析。
 

研究人員收集了1591種批準(zhǔn)藥（小分子藥物和生物藥物），以及這些藥物針對(duì)的893種靶點(diǎn)，其中667種為人類蛋白，表明目前藥物的靶點(diǎn)主要還是集中在人源蛋白上，見表1。

表1 獲批藥物的分子靶點(diǎn)統(tǒng)計(jì)總表

藥物靶點(diǎn)家族分類‍

研究人員對(duì)667種人類靶點(diǎn)蛋白的家族分布情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示GPCR、離子通道、核受體、激酶分別占12%、19%、10%、3%，為主要的靶點(diǎn)蛋白家族，見圖1a。由于在藥物開發(fā)中，同一個(gè)靶點(diǎn)可能會(huì)開發(fā)出多個(gè)靶向藥物，研究人員對(duì)999種小分子藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)歸類，發(fā)現(xiàn)33%的小分子靶向GPCR，18%的小分子靶向離子通道，16%的小分子靶向核受體，‍3%小分子靶向激酶，見圖1b。

圖‍1 藥物靶點(diǎn)的蛋白家族分類情況

綜上，可以看出現(xiàn)有獲批的藥物，其靶點(diǎn)蛋白主要分布在GPCR、離子通道、核受體、激酶四類家族中，約占總靶點(diǎn)蛋白的一半，70%的小分子藥物均為這四類靶點(diǎn)設(shè)計(jì)。

藥物靶點(diǎn)研究‍‍‍形勢(shì)

研究人員綜合統(tǒng)計(jì)了藥物獲批時(shí)間及對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)所屬蛋白家族的情況，見圖2。該圖可以看出，從2011年開始，GPCR、激酶類獲批藥物多，而核受體、離子通道類獲批藥物少。由此可見，四大優(yōu)勢(shì)家族中，‍GPCR和激酶類靶點(diǎn)是近些年研究的熱點(diǎn)。

圖2 根據(jù)首次獲批時(shí)間，四個(gè)主要蛋白家族中藥物的分布情況

藥物靶點(diǎn)與癌癥驅(qū)動(dòng)基因‍

過去十年間，科學(xué)家們?cè)趯ふ野┌Y驅(qū)動(dòng)基因作為新靶點(diǎn)的研究中投入了相當(dāng)大的精力。通過對(duì)85種藥物的109種靶點(diǎn)與文獻(xiàn)來源的553種癌癥驅(qū)動(dòng)基因進(jìn)行比對(duì)，研究人員發(fā)現(xiàn)兩者間僅有30種基因一致，見圖3。說明大多數(shù)新發(fā)現(xiàn)的癌癥驅(qū)動(dòng)基因還不是目前小分子藥物設(shè)計(jì)針對(duì)的主要靶點(diǎn)，這些基因還需要進(jìn)一步確定成為藥物靶點(diǎn)的可能性，未來藥物開發(fā)會(huì)出現(xiàn)更多新的靶點(diǎn)蛋白。

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圖3 腫瘤藥物靶點(diǎn)與癌癥驅(qū)動(dòng)基因異同分析

藥靶篩選新技術(shù)‍

從本文提供的數(shù)據(jù)來看，GPCR、激酶類的人類蛋白質(zhì)仍然是目前小分子藥物開發(fā)所針對(duì)的主要靶點(diǎn)，這就突顯出了這兩類蛋白在疾病治療和藥物開發(fā)中的特殊重要性。因此，從蛋白水平系統(tǒng)性的研究GPCR、激酶類蛋白與小分子的結(jié)合情況，以及在小分子調(diào)控下這類蛋白的表達(dá)及磷酸化活性調(diào)變情況，對(duì)于加速這類小分子藥物的開發(fā)和上市尤為重要。

針對(duì)上述藥物開發(fā)的研究需求，上海華盈生物醫(yī)藥科技有限公司（簡(jiǎn)稱，華盈生物）特別推出四款藥物靶點(diǎn)開發(fā)蛋白芯片：GPCR蛋白磷酸化檢測(cè)抗體芯片（PGP193）‍、受體酪氨酸激酶磷酸化檢測(cè)抗體芯片（PST228）‍、蛋白激酶表達(dá)篩選抗體芯片（AVK276）和人類蛋白質(zhì)組芯片（HuProt 20K，含20240種蛋白質(zhì)），見表2。這幾款蛋白芯片可對(duì)大量候選藥物的靶點(diǎn)類蛋白進(jìn)行系統(tǒng)篩選，這將會(huì)大大加快相關(guān)小分子藥物的研發(fā)進(jìn)程，提升藥物開發(fā)數(shù)據(jù)的科學(xué)性和完整性。

表2 藥物靶點(diǎn)開發(fā)蛋白芯片

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英文文獻(xiàn)鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27910877