生物創(chuàng)新藥細分市場戰(zhàn)略投資展望

———單克隆抗體藥物篇

【作者簡介：周勇，高圣生物醫(yī)藥創(chuàng)始人/董事長，高創(chuàng)匯生物醫(yī)藥轉(zhuǎn)化平臺聯(lián)合創(chuàng)始人，北京市海淀區(qū)生物與健康產(chǎn)業(yè)協(xié)會副會長，重慶市醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會副會長，重慶市創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才；】

生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)由生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)共同組成。生物創(chuàng)新藥物是醫(yī)藥行業(yè)的新興產(chǎn)業(yè)，國家“十二五規(guī)劃” 確定了生物醫(yī)藥發(fā)展的重點，包括單抗克隆藥物、蛋白藥物、基因與核酸藥物等，優(yōu)良的政策將積極促進我國生物醫(yī)藥的高速發(fā)展，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)令人期待。其中單克隆抗體藥物作為一種具有獨特優(yōu)勢的生物靶向藥物，具有特異性高、靶向性強和毒副作用低的特點，在治療方面效果顯著。伴隨著抗體技術(shù)的不斷發(fā)展以及新型抗體的不斷出現(xiàn)，單克隆抗體藥物已成為制藥業(yè)發(fā)展最快的領(lǐng)域之一，目前正在研究的生物技術(shù)藥物中有四分之一都是單克隆抗體藥物，期間又涌現(xiàn)出了各種單抗衍生物，包括抗體藥物偶聯(lián)物、小分子抗體、雙特異性抗體等。國內(nèi)單抗藥物領(lǐng)域面臨市場快速增長和進口替代的雙重機遇。單克隆抗體研究已被列入863計劃和國家重點攻關(guān)項目，單抗藥物的研究、開發(fā)和市場應(yīng)用必將吸引一大批制藥企業(yè)的參與和布局，借著這股東風(fēng)，未來出現(xiàn)自主的單抗類霸主應(yīng)不只是一個夢想

一、單克隆抗體定義和分類

由單一B細胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體，稱為單克隆抗體。傳統(tǒng)通常采用雜交瘤技術(shù)來制備，雜交瘤抗體技術(shù)是在細胞融合技術(shù)的基礎(chǔ)上，將具有分泌特異性抗體能力的致敏B細胞和具有無限繁殖能力的骨髓瘤細胞融合為B細胞雜交瘤。用具備這種特性的單個雜交瘤細胞培養(yǎng)成細胞群，可制備針對一種抗原表位的特性性抗體，即單克隆抗體。

通過基因工程改造，使單抗和人體內(nèi)的抗體分子具有盡可能相似的特性，抗體人源化。從鼠源到全人源，單抗在患者體內(nèi)人抗鼠免疫反應(yīng)發(fā)生概率逐步降低，治療效果和安全性逐步提高，因此全人源單抗是單抗發(fā)展的趨勢（表1）。但是，隨著人源化程度的提升，單抗制品的親和力會逐漸下降。因此，在保證消除人抗鼠反應(yīng)的前提下提升單抗制品的親和力，是單抗藥物開發(fā)的核心技術(shù)壁壘。

二、單抗藥物研發(fā)流程及趨勢

總的來說，一個單抗藥物企業(yè)需要具有上游的研發(fā)平臺篩選出理想的單抗藥物；并且有高效大規(guī)模的進行發(fā)酵培養(yǎng)表達單抗；還需要能夠高效、高純度的分離純化單抗，這樣的公司才具有單抗研發(fā)生產(chǎn)的核心競爭力。

1、噬菌體展示技術(shù)已經(jīng)成為人源單抗篩選主流。隨著單抗人源化進程的不斷深入，以噬菌體展示技術(shù)（用PCR技術(shù)從人免疫細胞中擴增出整套的抗體重鏈可變區(qū)（VH）和輕鏈可變區(qū)（VL）基因，克隆到噬菌體載體上并以融合蛋白的形式表達在其外殼表面）為核心的大規(guī)模單抗篩選平臺日益受到重視。該技術(shù)不僅可以獲得全人單抗，而且不需要細胞融合，試驗周期短，過程簡單，是人源抗體制備技術(shù)的重大突破，目前國際主流單抗生產(chǎn)企業(yè)均采用噬菌體展示技術(shù)篩選單抗。

2、表達培養(yǎng)技術(shù)是單抗產(chǎn)量形成和質(zhì)量控制的關(guān)鍵，表達方法、反應(yīng)器規(guī)模、表達體系和表達量是判斷企業(yè)技術(shù)水平高低的重要指標。

表2  表達培養(yǎng)技術(shù)三要素

3、分離純化技術(shù)是單抗生產(chǎn)的最后一道關(guān)鍵環(huán)節(jié)，工業(yè)上一般采用硫酸銨沉淀、離子交換層析、蛋白-Sepharose親和層析等方式純化單抗，由于平均每增加一個純化步驟產(chǎn)品得率將會降低13%，因而在保證純度的同時盡可能提高得率也是考驗企業(yè)生產(chǎn)水平的重要環(huán)節(jié)。

圖1  單抗藥物的工業(yè)化生產(chǎn)純化流程

三、單抗藥物研發(fā)生產(chǎn)特點

單抗藥物研發(fā)的特點是高投入、高價格、高利潤。單克隆抗體研發(fā)周期長達10-15年，但一旦成功上市能為廠家?guī)�來豐厚的回報。大規(guī)�？贵w生產(chǎn)成本大約為200美元/克，售價高達5000美元/克，生產(chǎn)成本只占售價的1/25。到2016年全球約有250億美元單抗藥物的專利到期，抗體藥仿制時代來臨。

四、單抗藥物研發(fā)生產(chǎn)趨勢

單抗人源化比例不斷升高，單抗的藥物靶位逐漸多樣化，除了傳統(tǒng)的細胞表面抗原，還包括了常見的細胞因子，部分研制中的單抗藥物甚至可以識別多個抗原表位，而且單抗藥物的結(jié)構(gòu)也不限于完整的單抗分子。聯(lián)合小分子等的治療方案逐漸增加，日益受到醫(yī)療工作者的重視。因此，作為一種高科技含量的藥物，單抗藥物企業(yè)的科技水平?jīng)Q定了其競爭力，也決定了藥物的治療效果和市場價值。

鼠源性到完全人源化抗體：降低抗體的免疫原性

抗體-小分子藥物偶聯(lián)物(ADCs):靶向性抗體藥物，一類抗體與抗癌制劑偶聯(lián)的藥物

雙特異性抗體（BsAb）：通過基因工程手段將兩個分別靶向不同抗原的抗體片段組合在一起，具有兩種抗原結(jié)合位點，可以發(fā)揮協(xié)同作用，進而提高治療效果

五、全球單克隆抗體行業(yè)發(fā)展情況

1997年FDA批準Genetech的嵌合抗體Rituxan（美羅華）上市后得到極大的成功，作為第一個治療腫瘤的嵌合抗體，Rituxan成為單抗領(lǐng)域的首個明星藥物。隨后躋身10美元銷售俱樂部的還有嵌合抗體Remicade（英夫利昔單抗）及人源單抗Herceptin（曲妥珠單抗）、Synagis（帕利珠單抗）。整個行業(yè)迅速擴張，銷售額從1997年的3.1億美元到2015年的916.3億美元（圖2）。

目前，經(jīng)美國FDA批準上市的單抗藥物一種有55種，包括49個單抗產(chǎn)品和6個具有抗體功能的Fc融合蛋白（表3）。到2013年底進入臨床試驗階段的單抗則接近350種，治療范圍涵蓋腫瘤、自身免疫疾病、抗感染、呼吸道疾病等，其中以腫瘤和自身免疫疾病市場最大，種類最多，占到單抗銷售總額的50% （表2）。目前，單抗藥物已經(jīng)成為了生物藥中不可忽視的一大類，而由于目前批準上市的單抗僅有50余種，使得單抗藥物成為了重磅炸彈集中營，2015年阿達木單抗以140.12億美元的銷售額蟬聯(lián)全球藥物排行榜第一位，2015年全球銷售額為50億-100億美元的重磅炸彈產(chǎn)品有6個 （表3）。

圖1：全球已批準單抗藥物-治療領(lǐng)域分類（按2015年銷售額統(tǒng)計，貨幣單位：美元）

迄今為止FDA批準的單抗/融合蛋白藥物明星產(chǎn)品

通過單行行業(yè)產(chǎn)品和公司發(fā)展的過程我們發(fā)現(xiàn)，單抗行業(yè)快速發(fā)展的早期，大型綜合醫(yī)藥企業(yè)無論在技術(shù)儲備還是研發(fā)人員上均不存在壟斷性優(yōu)勢，質(zhì)地優(yōu)良的中小型企業(yè)能夠通過單個或幾個拳頭產(chǎn)品迅速成長，并在之后多年保持其優(yōu)勢。但隨著單抗產(chǎn)業(yè)規(guī)模日益擴大，特別是重磅炸彈的不斷涌現(xiàn)，大型綜合醫(yī)藥企業(yè)憑借資金優(yōu)勢收購那些研發(fā)能力強、擁有明星藥物的中小藥企，借此獲得行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)地位，這種趨勢越來越明顯（表3）。隨著羅氏以468億美元收購Genetech44%股權(quán)，標志著市場上幾乎所有的重磅炸彈藥物所有權(quán)向大型藥企轉(zhuǎn)移，國際單抗市場將形成羅氏一枝獨秀，強生、阿斯利康、輝瑞等大型藥企緊追不舍新格局，產(chǎn)業(yè)進入成熟期。2017年前仍可能有超過20個新的單抗藥物上市，為單抗市場的整體擴張?zhí)峁┲С�。單抗市場在Rituxan上市后開始進入快速增長期，2008年對比1999年增長23倍，年平均增長率高達42%，2004年后單抗市場逐漸回落，直至20%左右。2010年至今，全球單抗市場平均年增長率預(yù)計為9.3%，增速回歸正常。

六、中國單克隆抗體行業(yè)發(fā)展情況

1.中國單抗市場的發(fā)展現(xiàn)狀

相對于國際市場動輒數(shù)百億美元的規(guī)模，國內(nèi)單抗市場規(guī)模仍遠不及發(fā)達國家。截止至2016年3月，國家食藥總局共批準22個抗體藥物上市（12個進口，10個自主研發(fā)或共同研發(fā)），主要涉及抗腫瘤、抗排異、自身免疫疾病等領(lǐng)域（表6）。進口產(chǎn)品中，美羅華和赫賽汀的銷售額最大，但大多單抗仍處于導(dǎo)入期，遠未形成重磅炸彈的局面。造成國內(nèi)目前單抗市場狹小的原因是多方面的，包括用藥習(xí)慣、價格因素和醫(yī)保不足。

2.中國單抗市場的發(fā)展前景

盡管短期國內(nèi)單抗市場總量有限，但增長速度和可持續(xù)性和潛在市場規(guī)模上看國內(nèi)單抗市場都存在巨大的投資價值。2014年國內(nèi)單抗藥物市場規(guī)模僅50億元，主要集中在腫瘤領(lǐng)域。以上市較早的美羅華和赫賽汀為例，兩者從2003年到2012年復(fù)合增長率高達46%和74%，遠高于同期醫(yī)藥行業(yè)整體23%的復(fù)合增長率，銷售額達到5.35億元和3.87億元，可見爆發(fā)式增長初見端倪。根據(jù)我國產(chǎn)業(yè)政策、人口結(jié)構(gòu)、支付能力、支付意愿、用藥習(xí)慣等多方面考慮，國內(nèi)單抗行業(yè)出現(xiàn)快速增長的勢頭在未來若干年中仍將持續(xù)。

圖2  2009-2014年國內(nèi)單抗市場規(guī)模走勢圖

數(shù)據(jù)來源：國家統(tǒng)計局

我國單抗發(fā)展三部曲

3.國內(nèi)單抗企業(yè)的發(fā)展方向

由于我國單抗企業(yè)藥物研發(fā)積累、研發(fā)投入、科技人員和團隊管理上與Genentech類型的國際一線單抗企業(yè)有不小差距，因此我認為國內(nèi)企業(yè)通過原創(chuàng)單抗趕超國外競爭對手的可能性很低。因此，“Me-too”策略便成為了國內(nèi)單抗企業(yè)在本土拓展切實可行的策略�！癕e-too”藥是利用已知藥物的作用機制和構(gòu)效關(guān)系，規(guī)避現(xiàn)有藥品的專利權(quán)，通過結(jié)構(gòu)改造或結(jié)構(gòu)修飾等方式，獲得等同療效的專利新藥。單抗本身分子量大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，而真正重要的核心結(jié)構(gòu)位點相對較少。隨著國外部分單抗藥物專利的到期，單抗的大批仿制即將上市 （表5）。相比國外，我國的化合物結(jié)構(gòu)專利可主張權(quán)利范圍較小，企業(yè)在藥物設(shè)計時可以通過修改抗體結(jié)構(gòu)而保留主要的治療性位點規(guī)避專利，同時也可以通過選擇不同的表達體系和表達條件來規(guī)避工藝專利。由于上游原研能力的巨大差距，國內(nèi)單抗藥企在“Me-too”藥研發(fā)和生產(chǎn)方面與國內(nèi)的差距較小。部分企業(yè)已經(jīng)掌握了從抗體人源化、抗體篩選技術(shù)到抗體表達、純化的全套中下游技術(shù)，一線藥企的主發(fā)酵罐已經(jīng)達到千L級水平，表達量已經(jīng)達到10g/L水平。這使得等效單抗藥物一旦研制成功就能馬上投入生產(chǎn)，可以快速獲得回報�？偠�言之，我國單抗藥物增速迅猛，已經(jīng)處于爆發(fā)式增長初期 （表7）�！癕e-too”藥的開發(fā)將成為國內(nèi)單抗藥企快速發(fā)展的突破口，而其中的先行者將獲益更大。

本文由高圣醫(yī)藥創(chuàng)始人周勇原創(chuàng)，歡迎轉(zhuǎn)載、轉(zhuǎn)發(fā)，但必須注明出處