老藥新用:氯胺酮的快速抗抑郁作用及其機(jī)制研究

［摘要］ 氯胺酮是一種非選 擇 性 N-甲 基-D-天 門 冬 氨 酸( NMDA) 受體拮抗劑，常作為全身麻醉藥用于臨床。近年來研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮具有快速、有效、持久的抗抑郁作用，該作用可能與抑制性中間神經(jīng)元、興奮性神經(jīng)遞激質(zhì)、AMPA 受體及突觸后多種信號通路所介導(dǎo)的突觸可塑性增強(qiáng)有關(guān)。文中簡單介紹氯胺酮抗抑郁作用及其機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】氯胺酮; 抑郁癥; 機(jī)制; 微清蛋白中間神經(jīng)元

0 引 言

抑郁癥( Depression) 是一種常見精神疾病，以情緒低落、興趣減退為核心癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為，其發(fā)病率高達(dá) 17% ，且呈上升趨勢。現(xiàn)有的抗抑郁藥起效慢，常需 3 ～ 4 周，且失敗率高，可達(dá) 40%。因此研發(fā)快速有效的新型抗抑郁藥是亟待解決的醫(yī)學(xué)難題之一。氯胺酮為非特異性 N-甲基-D-天門冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA) 受體阻斷劑，臨床使用已有近 50 年，是常用全身麻醉藥。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮可在 2 ～4 h 內(nèi)產(chǎn)生顯著的抗抑郁作用，單次用藥效果長達(dá)數(shù)天至 2 周，且對難治性抑郁癥患者亦有較好療效。同時大量動物實驗也觀察到氯胺酮在多種抑郁模型中均能產(chǎn)生快速有效的抗抑郁效果。氯胺酮快速有效抗抑郁作用的特點使其成為目前抑郁癥治療領(lǐng)域的研究熱點。

1 氯胺酮抗抑郁的臨床效果

耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病系 Krystal 教授等在 2000 年首次開展一項隨機(jī)雙盲對照研究，發(fā)現(xiàn)氯胺酮具有快速有效抗抑郁作用，觀察到單次靜脈輸注氯胺酮 0．5 mg/kg 后 4 h 即產(chǎn)生有效抗抑郁作用，且其抗抑郁效果持續(xù)至少72 h。2006 年 Zarate 等進(jìn)行了另一項針對難治性抑郁患者的隨機(jī)雙盲對照研究，采用同樣的給藥方法和劑量結(jié)果表明靜脈輸注0．5mg/kg 亞麻醉劑量的氯胺酮，給藥后110min 該類患者抑郁癥狀即出現(xiàn)明顯改善，給藥后1d 約71% 的患者抑郁癥狀顯著好轉(zhuǎn)，29% 的患者癥狀緩解。2009 年 Price 等再次證實了氯胺酮快速有效的抗抑郁作用，并且發(fā)現(xiàn)氯胺酮給藥后 24 h 內(nèi)可有效緩解或消除抑郁癥患者的自殺觀念。2010 －2015 年 Zarate 教授的研究團(tuán)隊報告了一系列的關(guān)于氯胺酮抗抑郁臨床療效的研究成果，這些研究結(jié)果均表明氯胺酮能夠產(chǎn)生快速、有效和較為持久的抗抑郁作用，且氯胺酮不僅能夠迅速緩解抑郁癥患者的抑郁癥狀，同時也能改善患者自殺傾向。近 5 年來已有超過 40 篇文獻(xiàn)報道了約 500 例抑郁患者在氯胺酮治療中的顯著效果，這些研究中給藥方式包括靜脈注射、肌內(nèi)注射、鼻吸、口服等，給藥劑量范圍從 0． 25 ～ 0． 50 mg /kg，給藥方案包括單次、重復(fù)及聯(lián)合應(yīng)用其他抗抑郁藥等，治療對象從普通抑郁癥到難治性抑郁、雙向抑郁及癌痛晚期抑郁障礙等。雖然研究方案有所不同，但這些研究均有效證實了氯胺酮的抗抑郁作用。正如 Check 教授所說“氯胺酮，始于麻醉藥，聞名于致幻劑，如今可能成為解開抑郁之門的鑰匙”。

2 氯胺酮抗抑郁作用的機(jī)制研究

氯胺酮的抗抑郁效果首先發(fā)現(xiàn)于臨床，隨后大量動物實驗開展了氯胺酮作用靶點及相關(guān)作用機(jī)制的探討。在多種經(jīng)典抑郁模型中，氯胺酮均表現(xiàn)出顯著的抗抑郁作用。研究表明: 腹腔注射小劑量氯胺酮( 2． 5 ～ 25 mg /kg) 能夠產(chǎn)生顯著的抗抑郁作用，且無精神分裂癥樣表現(xiàn); 中等劑量氯胺酮( 30 mg /kg) 雖然能夠減少大鼠強(qiáng)迫游泳實驗不動時間，但同時也產(chǎn)生精神分裂樣表現(xiàn)，引起大鼠自主活動能力增強(qiáng); 較大劑量氯胺酮( 80 mg /kg) 無抗抑郁作用，劑量 ＞ 80 mg /kg 氯胺酮即可產(chǎn)生一定麻醉作用。小劑量氯胺酮既可產(chǎn)生抗抑郁作用又不產(chǎn)生明顯的精神癥狀，目前被廣泛應(yīng)用于氯胺酮抗抑郁相關(guān)機(jī)制研究中。

2．1 α-氨基-3 羥基-5 甲基-4 異惡唑( α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate receptor，AMPA)受體 氯胺酮雖是 NMDA 受體阻斷劑，但其抗抑郁作用機(jī)制可能與 AMPA 受體激活有關(guān)。AMPA 受體是興奮性離子型谷氨酸受體亞型之一。研究發(fā)現(xiàn) AMPA 受體阻斷劑喹喔啉( NBQX) 預(yù)處理可阻斷氯胺酮的快速抗抑郁作用。Baumbarger 等發(fā)現(xiàn) AMPA 受體激活劑 LY392098 具有明顯的抗抑郁作用。NBQX 預(yù)處理后，氯胺酮所誘導(dǎo)的雷帕霉素靶蛋白信號通路激活被阻斷。氯胺酮給藥后，大鼠皮層谷氨酸含量顯著增加，其作用時程與氯胺酮抗抑郁中 m TOＲ 信號通路的改變一致( 給藥后 30 ～ 60 min 增加，2 h 恢復(fù)至基礎(chǔ)水平)。以上結(jié)果提示 AMPA 受體的激活是氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的重要機(jī)制。

2．2 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子( brain-derived neurotrophic factor，BDNF) BDNF 作為一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，其含量減少在抑郁癥的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。尸檢發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者大腦皮層的 BDNF 水平顯著下降，而生前經(jīng)過抗抑郁治療的患者，其大腦皮層 BDNF 水平與正常人相比則無顯著差異。Gatt 等發(fā)現(xiàn) BDNF 基因異�？稍黾右钟舭Y易感性。Garcia 等的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯胺酮可劑量依賴性升高 BDNF 水平。動物實驗發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室注射 BDNF 能產(chǎn)生顯著的抗抑郁作用。在 BDNF Met 基因敲入的小鼠中氯胺酮的快速抗抑郁作用被阻斷，該研究進(jìn)一步證實了 BDNF 在氯胺酮抗抑郁中的作用。

2． 3 雷帕霉素靶蛋白( mammalian target of Ｒapamycin，m TOＲ) 研究認(rèn)為氯胺酮可通過阻斷 NMDA 受體引起 BDNF 釋放增加，BDNF 與其受體酪氨酸激酶受體 B( Trk B) 結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶( EＲK) 、蛋白激酶 B( Akt) 信號通路，使 p-m TOＲ 增加，進(jìn)而促進(jìn)突觸蛋白 PSD95 等生成和突觸發(fā)生，發(fā)揮抗抑郁作用。Li 等研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮給藥后 p-m TOＲ 含量顯著上升，前額皮層給予雷帕霉素抑制 m TOＲ活性后，氯胺酮所誘導(dǎo)的樹突棘形成、突觸蛋白生成及游泳不動時間減少等均被逆轉(zhuǎn)。

2． 4 糖原合成酶激酶-3( glycogensynthasekinase-3，GSK-3) Beurel 等發(fā)現(xiàn)氯胺酮抗抑郁時，小鼠前額皮層及海馬中 p-GSK-3含量均顯著增加，GSK-3 活性下降。應(yīng)用 GSK-3 抑制劑后，氯胺酮需要更大的劑量才可產(chǎn)生抗抑郁作用。由此認(rèn)為 GSK-3 活性下降參與氯胺酮抗抑郁的作用。既往研究證實，GSK-3 是情緒穩(wěn)定劑鋰的作用靶點，因此認(rèn)為氯胺酮對雙相情感障礙患者亦有良好療效可能與 GSK-3 活性下降有關(guān)。

2． 5 真核生物延長因子 2( eukaryotic elongation factor2，e EF2) 研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮介導(dǎo)的 NMDA 受體阻斷可抑制 e EF2 的活性，導(dǎo)致 p-e EF2 表達(dá)下降，p-e EF2 抑制 BDNF 合成，其表達(dá)下降則能促進(jìn) BDNF 轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮抗抑郁作用。該研究同時發(fā)現(xiàn) e EF2 激酶抑制劑也有快速抗抑郁的效果，由此推測 e EF2 的抑制是氯胺酮抗抑郁作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2． 6 其他機(jī)制 氯胺酮抗抑郁作用還可能與 sigma-1 受體、代謝型谷氨酸受體、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子、組蛋白乙�；�等改變有關(guān)。

3 相關(guān)工作進(jìn)展

3． 1 氯胺酮抗抑郁的臨床效果 2012 年，本課題組在國內(nèi)率先進(jìn)行了氯胺酮抗抑郁的臨床效果觀察，結(jié)果證實靜脈滴注氯胺酮 0． 5 mg /kg 能夠產(chǎn)生快速且顯著的抗抑郁效果，2013 年于 Biol Psychiatry 雜志報道伴隨著氯胺酮抗抑郁效果的顯現(xiàn)，抑郁癥患者血漿中 p-GSK-3β 水平顯著上升。隨后的兩年時間內(nèi)，課題組完成了一項 16 例抑郁癥患者的臨床研究，2015 年再次于 Biol Psychiatry 雜志報道抑郁癥患者血清炎癥因子白細(xì)胞介素 6 水平可作為預(yù)測氯胺酮抗抑郁治療效果的良好指標(biāo)。

3． 2 氯胺酮抗抑郁作用的機(jī)制研究 雖然已有多條信號通路被證明可能參與氯胺酮抗抑郁作用，但遺憾的是，這些結(jié)果仍無法闡明谷氨酸 NMDA 受體激動后，大腦表現(xiàn)為興奮，而氯胺酮作為 NMDA 受體的拮抗劑治療抑郁癥時亦引起大腦興奮這一“矛盾”現(xiàn)象的關(guān)鍵機(jī)制。本課題組將氯胺酮抗抑郁機(jī)制的研究重點放在了抑制性中間神經(jīng)元主要類型微清蛋白( parvalbumin，PV) 中間神經(jīng)元上。PV中間神經(jīng)元是鈣結(jié)合蛋白陽性的 γ-氨基丁酸( GABA) 能抑制性中間神經(jīng)元，其主要功能是通過釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì) GABA 調(diào)節(jié)錐體細(xì)胞興奮性。我們研究結(jié)果表明在大鼠強(qiáng)迫游泳實驗急性抑郁模型中，氯胺酮給藥后前額皮層 PV 中間神經(jīng)元的 PV 及谷氨酸脫羧酶 67( GAD67) 表達(dá)顯著下降，GABA 含量下降，Glu 含量顯著增加。GAD67 是合成 GABA 的關(guān)鍵酶，而 GABA 是 PV 中間神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用的主要神經(jīng)遞質(zhì)，因此 GAD67 下調(diào)可造成 GABA 合成釋放減少。PV 中間神經(jīng)元抑制功能下調(diào)，導(dǎo)致對 Glu 釋放的抑制作用減弱，Glu 含量增多，NMDA 受體被氯胺酮占據(jù)，因此增多的 Glu 作用于 AMPA 受體，AMPA 受體激活后通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi) BDNF、m TOＲ、e EF2、GSK 等相關(guān)信號通路，增強(qiáng)突觸相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯，促進(jìn)突觸再生，產(chǎn)生抗抑郁作用。此外，我們研究還發(fā)現(xiàn)炎癥因子、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1( NＲG1) -Erb B4、L-精氨酸/一氧化氮、AMP 依賴的蛋白激酶( AMPK) 、p11 及小膠質(zhì)細(xì)胞等也可能在氯胺酮抗抑郁中發(fā)揮一定作用。

4 結(jié) 語

氯胺酮快速有效且較持久的抗抑郁作用，對難治性抑郁癥患者也有良好療效，不良反應(yīng)輕微且易于耐受，為臨床抑郁癥治療帶來了新的突破。但由于存在潛在的成癮性及致精神癥狀等副作用，且缺乏有效的口服制劑，故目前超出說明書的應(yīng)用僅包括針對抑郁癥伴自殺觀念和難治性患者的急性期治療，其有效性、安全性尚需大樣本的臨床研究證實。氯胺酮抗抑郁機(jī)制主要與抑制性 /興奮性神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、突觸可塑性等有關(guān)，因此，以氯胺酮為工具藥尋找快速抗抑郁的關(guān)鍵靶點為研發(fā)新型抗抑郁藥提供了新方向。氯胺酮與其他抗抑郁藥的聯(lián)合用藥也為氯胺酮的臨床應(yīng)用提供了一種可能。