2025年2月28日美國(guó)梅奧診所神經(jīng)內(nèi)科伍龍軍團(tuán)隊(duì)在Science Advances雜志上發(fā)表文章發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞Gi蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)結(jié)構(gòu)重塑抑制神經(jīng)元活動(dòng)及局部神經(jīng)元同步化。

通過(guò)雙光子顯微鏡活體成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)在激活小膠質(zhì)細(xì)胞Gi信號(hào)半小時(shí)后清醒小鼠皮層小膠質(zhì)細(xì)胞分支回縮增多，24小時(shí)后恢復(fù)基礎(chǔ)水平。此外，激活小膠質(zhì)細(xì)胞Gi信號(hào)后小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)皮層實(shí)質(zhì)的免疫監(jiān)視作用減弱。激活小膠質(zhì)細(xì)胞Gi信號(hào)引起小膠質(zhì)細(xì)胞分支回縮增多和免疫監(jiān)視作用減弱的效應(yīng)也出現(xiàn)在麻醉狀態(tài)小鼠中。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)激活小膠質(zhì)細(xì)胞Gi信號(hào)皮層、胼胝體、海馬等腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞分支長(zhǎng)度降低、復(fù)雜性也降低，表明激活小膠質(zhì)細(xì)胞Gi信號(hào)廣泛性引起大腦小膠質(zhì)細(xì)胞分支回縮。
 

圖1.激活小膠質(zhì)細(xì)胞Gi信號(hào)引起大腦小膠質(zhì)細(xì)胞分支回縮

小膠質(zhì)細(xì)胞是通過(guò)與神經(jīng)元直接發(fā)生物理接觸實(shí)現(xiàn)免疫監(jiān)視作用的。研究人員進(jìn)一步利用雙光子顯微鏡活體成像技術(shù)激活小膠質(zhì)細(xì)胞Gi信號(hào)半小時(shí)后小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元胞體的接觸顯著減少，24小時(shí)后恢復(fù)基礎(chǔ)水平。然而，激活小膠質(zhì)細(xì)胞Gi信號(hào)并不影響小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞的接觸。

小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的物理接觸與神經(jīng)元活動(dòng)的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。通過(guò)在體鈣成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)激活小膠質(zhì)細(xì)胞Gi信號(hào)半小時(shí)后神經(jīng)元鈣離子活性顯著降低，局部神經(jīng)元功能連接和同步化活動(dòng)降低，24小時(shí)后恢復(fù)基礎(chǔ)水平。神經(jīng)元根據(jù)與小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生物理接觸的變化可分為接觸增多的神經(jīng)元、接觸未發(fā)生變化的神經(jīng)元以及接觸減少的神經(jīng)元，其中僅接觸減少的神經(jīng)元的活性顯著降低。

圖2.激活小膠質(zhì)細(xì)胞Gi信號(hào)小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元胞體的接觸顯著減少

通過(guò)給予CSF1R抑制劑后可清除小膠質(zhì)細(xì)胞后可阻斷激活小膠質(zhì)細(xì)胞Gi信號(hào)引起的神經(jīng)元的活性降低、局部神經(jīng)元功能連接和同步化活動(dòng)降低，這進(jìn)一步支持小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元發(fā)生物理接觸減少后抑制神經(jīng)元活性的觀點(diǎn)。

本文通過(guò)在體雙光子活體成像技術(shù)動(dòng)態(tài)觀察到激活小膠質(zhì)細(xì)胞Gi信號(hào)后減少小膠質(zhì)細(xì)胞分支長(zhǎng)度，與神經(jīng)元的胞體接觸減少，引起神經(jīng)元活性降低，局部神經(jīng)元活動(dòng)同步化減少。

參考文獻(xiàn)：Shunyi Zhao et al. ,Chemogenetic activation of microglial Gi signaling decreases microglial surveillance and impairs neuronal synchronization.Sci. Adv.11,eado7829(2025).DOI:10.1126/sciadv.ado7829

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