中性粒細胞不僅是固有先天免疫反應的一部分，同時也能雙面調(diào)節(jié)免疫反應的先天性和適應性。

 

 

（1）巨噬細胞

 

中性粒細胞及其產(chǎn)物可以直接或間接驅(qū)動巨噬細胞分泌細胞因子的效果。

 

○ 流感模型中，浸潤的中性粒細胞主要通過抗菌肽鼠導管素相關抗菌肽 (mCRAMP)作為次級信號，激活NLRP3炎癥小體復合物，同時引發(fā)肺泡巨噬細胞釋放強烈的成熟IL-1β。這一表現(xiàn)可能也和NETs有關。

 

 

○ 相反，中性粒細胞也可以在特定條件下阻止巨噬細胞激活和巨噬細胞誘導的修復反應，以響應TLR4，TNFR1和IL-1R等炎癥信號。其具體表現(xiàn)為巨噬細胞釋放的促炎因子持續(xù)減少。

 

這可能是通過抑制巨噬細胞中的NF-kB信號途徑造成的。這種對NF-κB活化的抑制不僅限于典型NF-κB途徑的翻譯后修飾，而且還影響轉(zhuǎn)錄水平上，相當于是對巨噬細胞進行持續(xù)的抗炎表型重編程。

 

 

（2）DC細胞

 

中性粒細胞已被證明可促進DC募集，通過影響DC驅(qū)動的T細胞發(fā)育來塑造適應性免疫。

 

○ 在慢性炎癥性疾病中，中性粒細胞通過其顆粒含量中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)促進DC驅(qū)動T細胞的進一步分化發(fā)育。同時，中性粒細胞能通過將DC衍生的CXCL8切割成短形式的CXCL8，作為Th17細胞發(fā)育的基礎。

 

中性粒細胞產(chǎn)生的ROS能通過提高未成熟MoDCs上CD86和HLA-DR的表達，從而提高DC的成熟度。同時還能通過分泌趨化因子來驅(qū)動募集pDCs和產(chǎn)生干擾素。

 

○ 中性粒細胞同樣存在抗原呈遞功能。在過敏性氣道疾病模型中，中性粒細胞能通過NETs增強抗原攝取能力來調(diào)節(jié) CD11b+ DC功能。

 

 

○ 相反，中性粒細胞也有可能負調(diào)節(jié)DC功能。例如在半抗原超敏反應小鼠模型中，中性粒細胞能夠通過抑制半抗原呈遞的DC產(chǎn)生IL-12，從而促進半抗原反應性CD4 T細胞產(chǎn)生IL-4/IL-10的功能。這一過程主要由中性粒細胞組織蛋白酶G(CG)來介導。

 

（3）T細胞

 

○ 中性粒細胞對T細胞反應的抑制主要由其衍生物造成，包括ROS的產(chǎn)生、PD-L1表達和arginase-1過表達。這些中性粒細胞抑制誘導了一些非凋亡形式且不可修復的T細胞損傷，導致T細胞形態(tài)改變、蛋白質(zhì)特征改變以及代謝狀態(tài)處于能量缺乏狀態(tài)。

 

ROS產(chǎn)生和顆粒衍生的髓過氧化物酶(MPO)釋放是中性粒細胞在涉及直接CD11b依賴性的中性粒細胞-T細胞相互作用的過程中發(fā)揮MDSC活性所必需的。

 

 

○ 中性粒細胞對T細胞的早期作用還包括胞啃(trogocytosis)。有研究發(fā)現(xiàn)，無論T細胞活化如何，只有活化的中性粒細胞對T細胞膜染料呈陽性。這種對T細胞膜的攝取可能再次被CD11b抗體阻斷。因此，一旦被激活，中性粒細胞就容易在環(huán)境中以非特異性方式與T細胞發(fā)生強烈相互作用。

 

○ CD66b+CD10− LDN可增強T細胞增殖，產(chǎn)生更多IFN-γ。但是這種效應是G-CSF依賴的。

 

○ 此外，中性粒細胞不僅影響T細胞分化的上游途徑，也能直接作用于Th17細胞。

 

中性粒細胞產(chǎn)生大量的CCL2、CCL20和CXCL10，作為受體CCR6和CCR17的配體，從而提高了Th17細胞在組織中的浸潤。

 

當暴露于炎癥信號時，一些中性粒細胞會獲得混合的DC樣形態(tài)，上調(diào)APC分子和T細胞共刺激分子(如CD80和CD86)的表達，并通過向幼稚CD4 T細胞呈遞抗原、Th1細胞誘導性細胞因子(如IL-12和IFN-γ)和Th17誘導性細胞因子(如IL-1β和IL-6)，來啟動特異性 T 細胞反應。

 

 

反過來說，Th17衍生的IL-17A和IL-17F，將中性粒細胞募集到組織中。在激活時，人Th17細胞可以通過CXCL8的產(chǎn)生和釋放直接作用吸引中性粒細胞。

 

Th17細胞通過IL-17誘導基質(zhì)細胞釋放G-CSF，增強中性粒細胞的分化。Th17和Th1細胞則共同通過釋放GM-CSF、IFN-γ和TNF來增強中性粒細胞的存活和活化能力。

 

（4）B細胞

 

其影響主要體現(xiàn)在自身免疫性疾病和腫瘤中。

 

○ 中性粒細胞是多種與CD40L相關細胞因子的來源，包括腫瘤壞死因子家族的B細胞激活因子(BAFF)和增殖誘導配體(APRIL)等，能夠促進B細胞擴增和漿細胞分化。

 

○ 此前還提出過一種中性粒細胞亞群，叫做B輔助性中性粒細胞(NBH細胞)。它直接與脾臟B細胞相互作用。中性粒細胞在沒有感染的情況下也占據(jù)脾周MZ區(qū)域，并且通過非炎癥途徑進行感染。

 

與循環(huán)中性粒細胞相比，NBH細胞分泌更多的B細胞刺激因子，如BAFF、APRIL、CD40L和IL-21。同時產(chǎn)生更多的漿母細胞吸引因子，如CXCL12。其增強激活MZ而不是FO B細胞。這些獨特的特征可能說明了NBH的激活依賴于局部微環(huán)境信號。

 

目前認為其分化來源是循環(huán)中性粒細胞通過IL-10和其他由脾、鼻竇內(nèi)襯細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的STAT3誘導細胞因子的誘導。這種中性粒細胞激活MZ B細胞的功能依賴于NET和CD40L在內(nèi)的接觸依賴性機制。

 

NBH可分為2個亞型。相比BH1細胞，NBH2釋放BAFF、APRIL和IL-15的水平更明顯，CD16和CD21的細胞表面表達水平則更低。

 

 

在慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者中，能觀察到由CLL相關的IL10和TGFβ誘導的脾中性粒細胞向B細胞輔助表型分化。

 

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