一文回顧2021年代謝性疾病領域組學研究進展
如今，包括肥胖、糖尿病等在內(nèi)的代謝性疾病已經(jīng)逐漸成為全球疾病負擔中不可忽視的一大部分。而中國目前是世界上糖尿病患者數(shù)量最多的國家（約1.16億）。國家統(tǒng)計局的調(diào)查結果顯示，隨著人口老齡化的加劇，代謝紊亂的情況被進一步加劇。另一方面，人們正在努力增進對代謝性疾病發(fā)病及分子機制的理解，代謝研究的進展也取得了長足的進步。今天，中科新生命為大家精心盤點了代謝性疾病領域組學研究進展及2021年高分精選文章簡讀，希望能為大家提供一些科研思路，也祝愿各位老師在2022年再創(chuàng)高峰。
1 蛋白質(zhì)組學
據(jù)不完全統(tǒng)計，迄今為止，代謝性疾病領域涉及蛋白質(zhì)組學文章，共發(fā)表4862篇，其中IF≥10的文章共371篇；2021年發(fā)表708篇，IF≥10的文章67篇，并且整體呈現(xiàn)出逐年遞增的趨勢，具體如下：
2 代謝組學
據(jù)不完全統(tǒng)計，迄今為止，代謝性疾病領域涉及代謝組學文章，共發(fā)表5813篇，其中IF≥10的文章共440篇；2021年發(fā)表1225篇，IF≥10的文章86篇，并且呈現(xiàn)出逐年穩(wěn)步遞增的趨勢，具體如下：
3 單細胞轉錄組
據(jù)不完全統(tǒng)計，迄今為止，代謝性疾病領域涉及單細胞轉錄組文章，共發(fā)表1670篇，其中IF≥10的文章共250篇；2021年發(fā)表173篇，IF≥10的文章44篇，具體如下：
精選文獻簡讀
1
文獻名稱：Adipocyte iron levels impinge on a fat-gut crosstalk to regulate intestinal lipid absorption and mediate protection from obesity.
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：轉錄組學、代謝組學、脂質(zhì)組學、蛋白質(zhì)組學
實驗材料：TfrcAKO小鼠和對照小鼠；性腺白色脂肪組織（gWAT）、血清、腸系膜白色脂肪（mWAT）分離的小細胞外囊泡（sEVs）、脂肪細胞培養(yǎng)上清
摘要：鐵超載與糖尿病風險呈正相關。然而，鐵在脂肪組織中的作用仍不完全清楚。本研究報告了不同亞型脂肪細胞對蛋白受體（TFRC）介導的鐵攝取的不同需求；在小鼠中敲低TFRC或者過表達鐵轉出的膜鐵轉運蛋白1（FPN1）降低脂肪細胞的鐵水平能改善脂肪功能，增強小鼠的葡萄糖耐受和胰島素敏感性；有趣的是，降低脂肪鐵水平還能改善腸道功能，抑制腸道對脂質(zhì)的吸收，增強小鼠的抵抗高脂飲食（HFD）和肥胖誘導的代謝紊亂。本研究揭示了鐵參與脂肪-腸道互作影響代謝紊亂和肥胖的新機制，并提供了新的干預靶點。
2
文獻名稱：DRAK2 aggravates nonalcoholic fatty liver disease progression through SRSF6-associated RNA alternative splicing
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：轉錄組學、磷酸化蛋白質(zhì)組學、互作組學
實驗材料：小鼠模型的肝臟組織和原代肝細胞
摘要：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的晚期，其嚴重后果目前尚缺乏公認的藥物治療。本研究發(fā)現(xiàn)死亡相關凋亡誘導蛋白激酶DRAK2在NAFLD/NASH模型小鼠及病人的肝臟穿刺組織中顯著上調(diào)。肝臟DRAK2的缺失抑制了肝臟脂肪變性向NASH的進展。磷酸化蛋白質(zhì)組和轉錄組的綜合分析表明DRAK2在RNA剪接中起著關鍵作用，并確定剪接因子SRSF6是DRAK2的直接結合蛋白。進一步的研究表明，與DRAK2結合可通過SRSF激酶SRPK1抑制SRSF6磷酸化，并調(diào)節(jié)線粒體功能相關基因的選擇性剪接。該研究揭示了DRAK2在NAFLD/NASH中不可或缺的作用，并為該疾病提供了一個潛在的治療靶點。
3
文獻名稱：FXR activation protects against NAFLD via bile-acid-dependent reductions in lipid absorption
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：脂質(zhì)組學、靶向代謝組學
實驗材料：人肝臟活檢，小鼠模型肝臟組織、糞便、膽汁、全腸（含內(nèi)容物）
摘要：本研究通過全面的脂質(zhì)組學分析，發(fā)現(xiàn)在小鼠或人類中FXR的激活特異性地降低了肝臟中單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸（MUFA和PUFA）的水平。MUFA的減少是由于FXR依賴性抑制Scd1、Dgat2和Lpin1的表達，這與SHP和SREBP1c無關。FXR依賴性多不飽和脂肪酸的減少是由脂質(zhì)吸收的減少介導的。在飲食中補充膽汁酸可防止GSK2324治療小鼠的脂質(zhì)吸收減少，這表明FXR通過減少膽汁酸來減少吸收。進一步使用組織特異性FXR-KO小鼠證明肝臟FXR控制脂質(zhì)生成基因，而腸道FXR控制脂質(zhì)吸收，建立了FXR調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)的兩種不同途徑
4
文獻名稱：Deoxyhypusine synthase promotes a pro-inflammatory macrophage phenotype
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：轉錄組學、蛋白質(zhì)組學
實驗材料：肝臟活檢樣本、血清
摘要：肥胖的代謝性炎癥以促炎性巨噬細胞浸潤脂肪組織為特征。脫氧半胱氨酸合酶（DHPS）催化修飾翻譯因子eIF5A以生成半胱氨酸（Hyp）殘基。eIF5AHyp控制炎癥相關mRNA的翻譯，但其在代謝性炎癥中的作用尚未闡明。本研究在肥胖小鼠的脂肪組織巨噬細胞和激活為促炎癥M1樣狀態(tài)的小鼠巨噬細胞中，發(fā)現(xiàn)eIF5AHyp水平升高。利用蛋白質(zhì)組學和轉錄組學檢測發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞中DHPS缺乏改變了參與NF-κB信號傳導的蛋白質(zhì)的豐度，可能通過其各自mRNA的翻譯控制。肥胖小鼠骨髓細胞中DHPS缺乏抑制脂肪組織中M1巨噬細胞的聚集，改善葡萄糖耐受性。這些發(fā)現(xiàn)表明，DHPS促進巨噬細胞中控制炎癥和趨化性的mRNA亞群的轉錄后調(diào)節(jié)，并促成促炎癥M1樣表型。
5
文獻名稱：Degradation of lipid droplets by chimeric autophagy-tethering compounds（客戶文獻）
發(fā)表期刊：Cell Research（IF=25.617）
組學技術：脂質(zhì)組學、蛋白質(zhì)組學
實驗材料：db/db小鼠肝臟組織
摘要：脂滴（liquid drops，LDs）是一種普遍存在的脂質(zhì)儲存細胞結構，LDs的異常積聚與許多疾病有關，如肥胖、脂肪肝等。本研究利用課題組于2019年發(fā)表的原創(chuàng)ATTEC（AuTophagy-TEthering Compounds）技術，將LC3結合分子與LD檢測探針（已知的LD特異性結合分子）連接來設計LD·ATTECs，首次實現(xiàn)了非蛋白類生物大分子的靶向降解，從而實現(xiàn)了靶向降解技術從蛋白向非蛋白物質(zhì)的突破，為藥物發(fā)現(xiàn)開辟新的途徑。
6
文獻名稱：Single cell sequencing of human white adipose tissue identifies novel cell states in health and obesity
發(fā)表期刊：Nature Immunology（IF=25.606）
組學技術：單細胞轉錄組學
實驗材料：人白色脂肪組織
摘要：本研究利用單細胞轉錄組學和流式細胞術，對健康對照和肥胖人群白色脂肪組織（WAT）的基質(zhì)血管部分進行了大規(guī)模全面的細胞普查。發(fā)現(xiàn)在肥胖WAT中積累的脂肪固有淋巴細胞、樹突狀細胞和單核細胞來源的巨噬細胞群的新亞群和發(fā)育軌跡。對細胞-細胞配體-受體相互作用和富含肥胖的信號通路的分析顯示，健康人WAT的免疫調(diào)節(jié)機制轉變?yōu)榉逝秩薟AT的炎癥網(wǎng)絡。這些結果提供了健康人WAT內(nèi)穩(wěn)態(tài)和炎癥回路的詳細細胞景觀。
7
文獻名稱：Hepatic lipidomic remodeling in severe obesity manifests with steatosis and does not evolve with non-alcoholic steatohepatitis
發(fā)表期刊：Journal of Hepatology（IF=25.083）
組學技術：脂質(zhì)組學
實驗材料：血漿、肝臟、內(nèi)臟脂肪脂質(zhì)、皮下脂肪組織
摘要：本研究利用脂質(zhì)組學詳細描述了181名肥胖患者NAFLD惡化的肝臟、脂肪組織和血漿脂質(zhì)組的特征，顯示了脂肪變性的顯著變化。與NAFL相比，NASH的肝臟脂質(zhì)沒有顯著變化。隨著脂肪變性的增加，肝臟和血漿脂質(zhì)組發(fā)生顯著變化，且二者密切相關。而脂肪組織脂質(zhì)組與NAFLD不相關。進一步評估了血漿脂質(zhì)作為NAFLD生物標志物的效用。
8
文獻名稱：Multiple omics study identifies an interspecies conserved driver for nonalcoholic steatohepatitis（客戶文獻）
發(fā)表期刊：Science Translational Medicine（IF=17.956）
組學技術：轉錄組學、蛋白質(zhì)組學、丙二�；鞍踪|(zhì)組學、靶向代謝流
實驗材料：小鼠模型肝臟組織、原代肝細胞
摘要：本研究系統(tǒng)地繪制了肝臟轉錄組學景觀的變化，以應對多種物種的脂毒性損傷�；ㄉ南┧嵬緩剑貏e是花生四烯酸12-脂氧合酶（ALOX12）基因的保守和強有力的激活，與人類NASH的嚴重程度、自發(fā)發(fā)生NASH的獼猴以及豬和小鼠的飲食NASH模型密切相關。多組學研究發(fā)現(xiàn)ALOX12顯著加重了小鼠和巴馬豬模型的NASH，ALOX12通過溶酶體降解機制直接靶向乙酰輔酶a羧化酶1（ACC1）誘導NASH。該研究揭示了NASH發(fā)病機制的關鍵分子驅(qū)動因素，并提示ALOX12-ACC1相互作用可能是NASH的治療靶點。
9
文獻名稱：A small molecule targeting ALOX12-ACC1 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and macaques（客戶文獻）
發(fā)表期刊：Science Translational Medicine（IF=17.956）
組學技術：轉錄組學、脂質(zhì)組學、DIA蛋白質(zhì)組學、靶向代謝組學
實驗材料：小鼠血清、肝臟組織和原代肝細胞，獼猴血漿和肝臟組織
摘要：本研究旨在開發(fā)針對ALOX12-ACC1相互作用的小分子來治療NASH。對已知的ALOX12抑制劑ML355在小鼠和獼猴體內(nèi)治療NASH及其主要代謝物的安全性和有效性進行了系統(tǒng)評價。在發(fā)現(xiàn)IMA-1是ML355的主要代謝物并參與其在不同物種中的抗NASH活性后，通過結構和生物學研究探討了IMA-1的作用機制。多組學分析以及廣泛的功能和分子研究闡明了IMA-1與ACC酶活性抑制劑不同，不會引起高脂血癥的主要原因。這些發(fā)現(xiàn)為使用小分子療法治療NASH提供了跨多個物種的證明。
1
文獻名稱：Adipocyte iron levels impinge on a fat-gut crosstalk to regulate intestinal lipid absorption and mediate protection from obesity.
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：轉錄組學、代謝組學、脂質(zhì)組學、蛋白質(zhì)組學
實驗材料：TfrcAKO小鼠和對照小鼠；性腺白色脂肪組織（gWAT）、血清、腸系膜白色脂肪（mWAT）分離的小細胞外囊泡（sEVs）、脂肪細胞培養(yǎng)上清
摘要：鐵超載與糖尿病風險呈正相關。然而，鐵在脂肪組織中的作用仍不完全清楚。本研究報告了不同亞型脂肪細胞對蛋白受體（TFRC）介導的鐵攝取的不同需求；在小鼠中敲低TFRC或者過表達鐵轉出的膜鐵轉運蛋白1（FPN1）降低脂肪細胞的鐵水平能改善脂肪功能，增強小鼠的葡萄糖耐受和胰島素敏感性；有趣的是，降低脂肪鐵水平還能改善腸道功能，抑制腸道對脂質(zhì)的吸收，增強小鼠的抵抗高脂飲食（HFD）和肥胖誘導的代謝紊亂。本研究揭示了鐵參與脂肪-腸道互作影響代謝紊亂和肥胖的新機制，并提供了新的干預靶點。
2
文獻名稱：DRAK2 aggravates nonalcoholic fatty liver disease progression through SRSF6-associated RNA alternative splicing
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：轉錄組學、磷酸化蛋白質(zhì)組學、互作組學
實驗材料：小鼠模型的肝臟組織和原代肝細胞
摘要：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的晚期，其嚴重后果目前尚缺乏公認的藥物治療。本研究發(fā)現(xiàn)死亡相關凋亡誘導蛋白激酶DRAK2在NAFLD/NASH模型小鼠及病人的肝臟穿刺組織中顯著上調(diào)。肝臟DRAK2的缺失抑制了肝臟脂肪變性向NASH的進展。磷酸化蛋白質(zhì)組和轉錄組的綜合分析表明DRAK2在RNA剪接中起著關鍵作用，并確定剪接因子SRSF6是DRAK2的直接結合蛋白。進一步的研究表明，與DRAK2結合可通過SRSF激酶SRPK1抑制SRSF6磷酸化，并調(diào)節(jié)線粒體功能相關基因的選擇性剪接。該研究揭示了DRAK2在NAFLD/NASH中不可或缺的作用，并為該疾病提供了一個潛在的治療靶點。
3
文獻名稱：FXR activation protects against NAFLD via bile-acid-dependent reductions in lipid absorption
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：脂質(zhì)組學、靶向代謝組學
實驗材料：人肝臟活檢，小鼠模型肝臟組織、糞便、膽汁、全腸（含內(nèi)容物）
摘要：本研究通過全面的脂質(zhì)組學分析，發(fā)現(xiàn)在小鼠或人類中FXR的激活特異性地降低了肝臟中單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸（MUFA和PUFA）的水平。MUFA的減少是由于FXR依賴性抑制Scd1、Dgat2和Lpin1的表達，這與SHP和SREBP1c無關。FXR依賴性多不飽和脂肪酸的減少是由脂質(zhì)吸收的減少介導的。在飲食中補充膽汁酸可防止GSK2324治療小鼠的脂質(zhì)吸收減少，這表明FXR通過減少膽汁酸來減少吸收。進一步使用組織特異性FXR-KO小鼠證明肝臟FXR控制脂質(zhì)生成基因，而腸道FXR控制脂質(zhì)吸收，建立了FXR調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)的兩種不同途徑
4
文獻名稱：Deoxyhypusine synthase promotes a pro-inflammatory macrophage phenotype
發(fā)表期刊：Cell Metabolism（IF=27.287）
組學技術：轉錄組學、蛋白質(zhì)組學
實驗材料：肝臟活檢樣本、血清
摘要：肥胖的代謝性炎癥以促炎性巨噬細胞浸潤脂肪組織為特征。脫氧半胱氨酸合酶（DHPS）催化修飾翻譯因子eIF5A以生成半胱氨酸（Hyp）殘基。eIF5AHyp控制炎癥相關mRNA的翻譯，但其在代謝性炎癥中的作用尚未闡明。本研究在肥胖小鼠的脂肪組織巨噬細胞和激活為促炎癥M1樣狀態(tài)的小鼠巨噬細胞中，發(fā)現(xiàn)eIF5AHyp水平升高。利用蛋白質(zhì)組學和轉錄組學檢測發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞中DHPS缺乏改變了參與NF-κB信號傳導的蛋白質(zhì)的豐度，可能通過其各自mRNA的翻譯控制。肥胖小鼠骨髓細胞中DHPS缺乏抑制脂肪組織中M1巨噬細胞的聚集，改善葡萄糖耐受性。這些發(fā)現(xiàn)表明，DHPS促進巨噬細胞中控制炎癥和趨化性的mRNA亞群的轉錄后調(diào)節(jié)，并促成促炎癥M1樣表型。
5
文獻名稱：Degradation of lipid droplets by chimeric autophagy-tethering compounds（客戶文獻）
發(fā)表期刊：Cell Research（IF=25.617）
組學技術：脂質(zhì)組學、蛋白質(zhì)組學
實驗材料：db/db小鼠肝臟組織
摘要：脂滴（liquid drops，LDs）是一種普遍存在的脂質(zhì)儲存細胞結構，LDs的異常積聚與許多疾病有關，如肥胖、脂肪肝等。本研究利用課題組于2019年發(fā)表的原創(chuàng)ATTEC（AuTophagy-TEthering Compounds）技術，將LC3結合分子與LD檢測探針（已知的LD特異性結合分子）連接來設計LD·ATTECs，首次實現(xiàn)了非蛋白類生物大分子的靶向降解，從而實現(xiàn)了靶向降解技術從蛋白向非蛋白物質(zhì)的突破，為藥物發(fā)現(xiàn)開辟新的途徑。
6
文獻名稱：Single cell sequencing of human white adipose tissue identifies novel cell states in health and obesity
發(fā)表期刊：Nature Immunology（IF=25.606）
組學技術：單細胞轉錄組學
實驗材料：人白色脂肪組織
摘要：本研究利用單細胞轉錄組學和流式細胞術，對健康對照和肥胖人群白色脂肪組織（WAT）的基質(zhì)血管部分進行了大規(guī)模全面的細胞普查。發(fā)現(xiàn)在肥胖WAT中積累的脂肪固有淋巴細胞、樹突狀細胞和單核細胞來源的巨噬細胞群的新亞群和發(fā)育軌跡。對細胞-細胞配體-受體相互作用和富含肥胖的信號通路的分析顯示，健康人WAT的免疫調(diào)節(jié)機制轉變?yōu)榉逝秩薟AT的炎癥網(wǎng)絡。這些結果提供了健康人WAT內(nèi)穩(wěn)態(tài)和炎癥回路的詳細細胞景觀。
7
文獻名稱：Hepatic lipidomic remodeling in severe obesity manifests with steatosis and does not evolve with non-alcoholic steatohepatitis
發(fā)表期刊：Journal of Hepatology（IF=25.083）
組學技術：脂質(zhì)組學
實驗材料：血漿、肝臟、內(nèi)臟脂肪脂質(zhì)、皮下脂肪組織
摘要：本研究利用脂質(zhì)組學詳細描述了181名肥胖患者NAFLD惡化的肝臟、脂肪組織和血漿脂質(zhì)組的特征，顯示了脂肪變性的顯著變化。與NAFL相比，NASH的肝臟脂質(zhì)沒有顯著變化。隨著脂肪變性的增加，肝臟和血漿脂質(zhì)組發(fā)生顯著變化，且二者密切相關。而脂肪組織脂質(zhì)組與NAFLD不相關。進一步評估了血漿脂質(zhì)作為NAFLD生物標志物的效用。
8
文獻名稱：Multiple omics study identifies an interspecies conserved driver for nonalcoholic steatohepatitis（客戶文獻）
發(fā)表期刊：Science Translational Medicine（IF=17.956）
組學技術：轉錄組學、蛋白質(zhì)組學、丙二�；鞍踪|(zhì)組學、靶向代謝流
實驗材料：小鼠模型肝臟組織、原代肝細胞
摘要：本研究系統(tǒng)地繪制了肝臟轉錄組學景觀的變化，以應對多種物種的脂毒性損傷�；ㄉ南┧嵬緩剑貏e是花生四烯酸12-脂氧合酶（ALOX12）基因的保守和強有力的激活，與人類NASH的嚴重程度、自發(fā)發(fā)生NASH的獼猴以及豬和小鼠的飲食NASH模型密切相關。多組學研究發(fā)現(xiàn)ALOX12顯著加重了小鼠和巴馬豬模型的NASH，ALOX12通過溶酶體降解機制直接靶向乙酰輔酶a羧化酶1（ACC1）誘導NASH。該研究揭示了NASH發(fā)病機制的關鍵分子驅(qū)動因素，并提示ALOX12-ACC1相互作用可能是NASH的治療靶點。
9
文獻名稱：A small molecule targeting ALOX12-ACC1 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and macaques（客戶文獻）
發(fā)表期刊：Science Translational Medicine（IF=17.956）
組學技術：轉錄組學、脂質(zhì)組學、DIA蛋白質(zhì)組學、靶向代謝組學
實驗材料：小鼠血清、肝臟組織和原代肝細胞，獼猴血漿和肝臟組織
摘要：本研究旨在開發(fā)針對ALOX12-ACC1相互作用的小分子來治療NASH。對已知的ALOX12抑制劑ML355在小鼠和獼猴體內(nèi)治療NASH及其主要代謝物的安全性和有效性進行了系統(tǒng)評價。在發(fā)現(xiàn)IMA-1是ML355的主要代謝物并參與其在不同物種中的抗NASH活性后，通過結構和生物學研究探討了IMA-1的作用機制。多組學分析以及廣泛的功能和分子研究闡明了IMA-1與ACC酶活性抑制劑不同，不會引起高脂血癥的主要原因。這些發(fā)現(xiàn)為使用小分子療法治療NASH提供了跨多個物種的證明。
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