乳腺癌（Breast cancer，BC）被稱為紅顏殺手，是女性健康的一大威脅。在2020年，乳腺癌取代肺癌，已成為全球第一大癌癥。在我國，乳腺癌的發(fā)病率也在逐年提升，大中城市女性乳腺癌發(fā)病率比其他中小城市和農(nóng)村地區(qū)高出2-3倍，發(fā)病呈年輕化、雙峰趨勢。

三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是以雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER2）陰性表達為特征的乳腺癌，占所有乳腺癌的10-20%。TNBC被認為是一種高度異質(zhì)性疾病，其內(nèi)臟轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，缺乏公認的治療靶點，臨床治療是一個巨大的挑戰(zhàn)。雖然化療已被證明可以改善臨床結(jié)果，但復(fù)發(fā)率仍然很高，而且在治療過程中往往會產(chǎn)生化療耐藥性。對TNBC進行深入的分子表征是揭示這些表型潛在機制不可替代的方法，并為探索該病的治療靶點提供了堅實的基礎(chǔ)。

2022年2月1日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授領(lǐng)銜團隊在 Cell Research（IF=25.617）雜志上發(fā)表了題為“Comprehensive metabolomics expands precision medicine for triple-negative breast cancer”的研究成果，分析了330例TNBC樣本和149對正常乳腺組織中的極性代謝組和脂質(zhì)組，構(gòu)建了一個大型TNBC代謝組學(xué)圖譜，將TNBC分為3個代謝亞型。
2022年3月1日，國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心秦鈞教授、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏教授、國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心朱偉民教授領(lǐng)銜團隊在Cell Reports（IF=9.423）雜志上發(fā)表題為“Proteome-centric cross-omics characterization and integrated network analyses of triple-negative breast cancer”的研究成果，報告了一項對90例TNBC配對樣本在定量、磷酸化和DNA結(jié)合能力方面的全面蛋白質(zhì)組學(xué)研究，將其分為4個亞型（iP-1-4），每個亞型具有不同的分子和通路特征以及臨床結(jié)果。

在第一篇報道中，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和基因組學(xué)數(shù)據(jù)，研究人員從代謝組學(xué)層面將TNBC分為三個不同的代謝亞組：C1，以神經(jīng)酰胺和脂肪酸的富集為特征；C2，具有與氧化反應(yīng)和糖基轉(zhuǎn)移相關(guān)的代謝產(chǎn)物的上調(diào)；而C3則是代謝失調(diào)程度最低的。

圖1 TNBC中極性代謝組和脂質(zhì)組檢測概述

基于這個新開發(fā)的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)集，研究人員進一步改進了以前的TNBC轉(zhuǎn)錄組亞型，并確定了一些關(guān)鍵的亞型特異性代謝產(chǎn)物作為潛在的治療靶點。轉(zhuǎn)錄組學(xué)腔面雄激素受體（LAR）亞型與代謝組學(xué)C1亞型重疊。在患者來源的類器官和異種移植模型上的實驗表明，靶向神經(jīng)酰胺途徑的中間產(chǎn)物鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是治療LAR腫瘤的一種有前途的方法。此外，轉(zhuǎn)錄組基底樣免疫抑制（BLIS）亞型包含兩個預(yù)后代謝亞組（C2和C3），可以通過機器學(xué)習(xí)方法進行區(qū)分。研究人員發(fā)現(xiàn)N-乙酰天冬氨酰谷氨酸（NAAG）是一種重要的促腫瘤代謝產(chǎn)物，也是高危BLIS腫瘤的潛在治療靶點。該研究揭示了TNBC代謝組學(xué)的臨床意義，它不僅可以優(yōu)化轉(zhuǎn)錄組亞型系統(tǒng)，還可以提出新的治療靶點。該代謝組學(xué)數(shù)據(jù)集可作為一個有用的公共資源來促進TNBC精準治療。

圖2 TNBC的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)亞型系統(tǒng)的整合，用于潛在的臨床應(yīng)用

臨床蛋白質(zhì)組腫瘤分析聯(lián)合會（CPTAC）對乳腺癌的研究表明，盡管CNA（拷貝數(shù)變異）對mRNA豐度變化表現(xiàn)出強烈的順式和反式作用，但只有一小部分變化可以在蛋白質(zhì)水平上反映出來。因此，通過蛋白質(zhì)組檢測可獲得研究樣本的全景蛋白質(zhì)快照，進一步集成和網(wǎng)絡(luò)分析，將為我們提供不同蛋白質(zhì)方面及其豐富關(guān)系的系統(tǒng)視圖。

圖3 以蛋白質(zhì)組學(xué)為中心的TNBC跨組學(xué)特征和整合網(wǎng)絡(luò)分析

在第二篇報道中，研究人員從之前描述的FUSCCTNBC隊列中收集了90名患者的腫瘤和配對非癌鄰近組織（NAT）樣本。對樣本進行Label-free蛋白質(zhì)組學(xué)分析：89個腫瘤和71個NAT進行全蛋白質(zhì)組分析，88個腫瘤和72個NAT進行磷酸化蛋白質(zhì)組分析，通過轉(zhuǎn)錄因子串聯(lián)結(jié)合元件序列（catTFRE）從78個腫瘤和60對NAT樣本中收集的DNA結(jié)合蛋白（DBPs）進行質(zhì)譜分析。排除不符合標準的樣本后，從82個腫瘤和66個配對NAT的全局蛋白質(zhì)組分析中獲得了7531個蛋白質(zhì)，從86個腫瘤和70個配對NAT的磷酸蛋白質(zhì)組分析中獲得了4194個蛋白質(zhì)上的20069個磷酸位點，而catTFRE分析從74個腫瘤和57個配對NAT中獲得了2967個DBPs。

圖4 TNBC的多組學(xué)數(shù)據(jù)概述

主成分（PCA）分析表明，腫瘤和NAT之間存在明顯差異的蛋白質(zhì)組圖譜，腫瘤的異質(zhì)性程度高于NAT。使用iClusterPlus進行綜合聚類分析將腫瘤樣本被分為四個亞型（表示為iP-1-4），這些亞型在預(yù)后上表現(xiàn)出顯著差異，每個亞型都表現(xiàn)出不同的分子和通路特征。iP-1亞型表現(xiàn)出強烈的增殖特征。iP-2亞型的不良預(yù)后與其特征性脂質(zhì)代謝途徑密切相關(guān)，尤其是脂肪酸合成途徑。iP-3亞型的特點是免疫過程高度富集。在iP-4亞型中，上皮間充質(zhì)通路中與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子聚集在一起。

圖5 整合蛋白質(zhì)組亞型

利用這些蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)集以及同一隊列的基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)進行聯(lián)合分析，描繪上游調(diào)節(jié)器和下游過程之間的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。作者發(fā)現(xiàn)NAE1是iP-1亞型的潛在藥物靶點，AKT1/FASN等一系列脂肪酸代謝的關(guān)鍵分子是iP-2亞型的潛在靶點。TNBC的蛋白質(zhì)、通路和網(wǎng)絡(luò)庫為進一步臨床探索和深入研究疾病的分子機制提供了有價值的理論基礎(chǔ)。

圖6 iP-1和iP-2的潛在藥物靶點

通過利用跨組學(xué)數(shù)據(jù)類型和綜合分析方法，研究人員構(gòu)建了一個有價值的TNBC分子數(shù)據(jù)圖譜，包括亞型特異性蛋白質(zhì)、通路和通過組裝和共表達分析構(gòu)建的分子網(wǎng)絡(luò)。這一發(fā)現(xiàn)為進一步的TNBC研究奠定了堅實的基礎(chǔ)，不僅用于描述復(fù)雜的分子機制，從而對與疾病發(fā)生和進展相關(guān)的代謝過程提供系統(tǒng)的見解，還用于探索更容易轉(zhuǎn)化為有效藥物的靶點或雞尾酒療法。

小編小結(jié)
組學(xué)技術(shù)的進步帶來了TNBC的多重分型，但在臨床應(yīng)用上仍然具有挑戰(zhàn)性。其潛在問題在于整合來自不同方法和來源的數(shù)據(jù)集，也需要一種快速且經(jīng)濟高效的腫瘤分類方法。上述研究為開發(fā)適合每個TNBC患者靶向治療的精準醫(yī)學(xué)增添了新的亮點。

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