在過去的幾十年里，中國見證了經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)和社會(huì)福利的巨大飛躍。與此同時(shí)，中國人也受到了營(yíng)養(yǎng)過剩、缺乏體育鍛煉以及代謝紊亂（包括肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾�。┑挠绊憽�國家統(tǒng)計(jì)局調(diào)查結(jié)果顯示，老齡化進(jìn)一步加劇了代謝紊亂。另一方面，代謝領(lǐng)域的研究進(jìn)展也取得了重大進(jìn)步。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的李蓬院士團(tuán)隊(duì)對(duì)中國代謝領(lǐng)域研究進(jìn)行了全面梳理，旨在加深對(duì)從實(shí)驗(yàn)室研究到臨床實(shí)踐代謝應(yīng)用的進(jìn)一步理解，相關(guān)成果發(fā)表于《Cell Metabolism》。
 

中國代謝領(lǐng)域發(fā)表文章現(xiàn)狀

以“代謝”和相關(guān)術(shù)語作為關(guān)鍵詞，對(duì)2011-2020年中國代謝研究發(fā)表的論文進(jìn)行檢索，要求第一作者的第一單位是中國研究機(jī)構(gòu)。結(jié)果（圖1）顯示，與代謝相關(guān)出版物總數(shù)穩(wěn)步增長(zhǎng)了600%以上（2011年為1,447篇，而2020年為9,034篇）。同時(shí)，在PubMed中以“代謝”為關(guān)鍵詞的國際出版物總數(shù)比例顯著增加（從2011年的8%到 2020年的25%；圖 1A）。以“糖代謝”或“脂代謝”為關(guān)鍵詞的出版物也增加了800% 以上（圖1B）。以關(guān)鍵詞“免疫代謝”或“癌癥代謝”定義的跨學(xué)科研究工作也顯著增長(zhǎng)（圖1C）。作者還調(diào)查了發(fā)表在《Cell Metabolism》雜志的文章（圖1D），在過去十年，《Cell Metabolism》雜志每年發(fā)表220篇文章。根據(jù)第一作者或最后一位通訊作者的單位定義，中國的出版物在過去十年的前五年保持穩(wěn)定，而在 2017-2020 年期間出現(xiàn)顯著增長(zhǎng)，從 5 篇/年增加到15 篇/年。對(duì)代表性期刊的調(diào)查表明，中國代謝領(lǐng)域研究在質(zhì)量上也有顯著提高。
 

由于代謝調(diào)節(jié)涵蓋了從分子、細(xì)胞和生理到群體水平的所有領(lǐng)域，本文總結(jié)了中國在代謝傳感、亞細(xì)胞器網(wǎng)絡(luò)、組織間交互作用和人類臨床隊(duì)列研究領(lǐng)域的代謝研究進(jìn)展。

圖1. 根據(jù)NCBI PubMed數(shù)據(jù)庫，2011-2020年中國學(xué)者在代謝領(lǐng)域的年度出版物統(tǒng)計(jì)
 

代謝物傳感和轉(zhuǎn)運(yùn)

葡萄糖在不同生物界能量代謝中占據(jù)中心位置：在分解代謝中充當(dāng)豐富的燃料分子，在合成代謝中充當(dāng)多功能生物合成前體。作為葡萄糖的細(xì)胞通道，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (GLUTs) 受到了廣泛關(guān)注，但這些跨膜蛋白的結(jié)構(gòu)仍是未知的。Deng等研究最終確定了人類 GLUT1的結(jié)構(gòu)，并闡明這些基本糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的組織和功能機(jī)制。葡萄糖一旦進(jìn)入細(xì)胞，可以通過糖酵解反應(yīng)進(jìn)行代謝，并通過三羧酸循環(huán)（TCA）進(jìn)一步氧化，產(chǎn)生作為能量的ATP和各種中間代謝物。越來越多證據(jù)表明，這些中間體可能作為代謝信號(hào)發(fā)揮作用。雖然傳統(tǒng)上主要通過生化方法研究代謝物和代謝途徑，但人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到實(shí)時(shí)動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞區(qū)室化的重要性。然而，具有空間和時(shí)間精度的體內(nèi)代謝物監(jiān)測(cè)仍然具有挑戰(zhàn)性。在這方面，中國代謝研究人員致力于新技術(shù)的應(yīng)用和高靈敏度和空間選擇性探針的開發(fā)。這些跨學(xué)科的不斷嘗試極大地增強(qiáng)了“經(jīng)典”代謝生物學(xué)追蹤代謝物并進(jìn)一步了解其動(dòng)態(tài)規(guī)律的能力。
 

細(xì)胞器和網(wǎng)絡(luò)

細(xì)胞由磷脂和膽固醇等脂質(zhì)組成的雙層膜包圍構(gòu)成。膽固醇代謝的失調(diào)，特別是高水平的低密度脂蛋白膽固醇，與心血管疾病密切相關(guān)。除了其臨床相關(guān)性之外，膽固醇穩(wěn)態(tài)是生物學(xué)中第一個(gè)記錄在案的負(fù)反饋過程，最初由魯?shù)婪?middot;肖恩海默于1933 年提出。隨后，膽固醇調(diào)節(jié)的廣泛研究填補(bǔ)了剩余的空白。其中，進(jìn)食如何激活膽固醇合成尚不清楚。Lu等人最近發(fā)現(xiàn)一個(gè)由去泛素化酶USP20操作的調(diào)節(jié)軸，它控制HMGCR（羥甲基戊二酰輔酶A還原酶）的蛋白水平，HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膽固醇合成限速酶。此外，USP20 被磷酸化，進(jìn)而被 mTORC1 （一種感知營(yíng)養(yǎng)豐度的蛋白激酶）抑制。除了結(jié)構(gòu)脂質(zhì)外，三酰甘油 (TAGs) 等儲(chǔ)存脂質(zhì)通過保存多余的能量在能量代謝中尤為重要。研究脂質(zhì)體內(nèi)平衡的機(jī)制有助于深入了解代謝紊亂的控制和預(yù)防。與兩親性磷脂和膽固醇不同，TAG（和膽固醇酯）具有高度疏水性，因此儲(chǔ)存在稱為脂滴 (LD) 的獨(dú)特細(xì)胞器中。LDs現(xiàn)已加入到線粒體和溶酶體等其他細(xì)胞器行列，成為一種可生長(zhǎng)和收縮的高度動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器，與其他各種細(xì)胞器形成膜接觸，并作為響應(yīng)代謝輸入的細(xì)胞信號(hào)傳遞場(chǎng)所。因此，細(xì)胞器動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞代謝之間的相互調(diào)節(jié)極大地促進(jìn)了本研究對(duì)細(xì)胞生物學(xué)和代謝控制的理解。
 

組織間交互和機(jī)體穩(wěn)態(tài)

通過中樞、外周和虛擬器官之間的組織間交互作用來維持機(jī)體水平的代謝穩(wěn)態(tài)，甚至可能以跨代的方式進(jìn)行調(diào)節(jié)。作為能量平衡的一方面，由神經(jīng)元活動(dòng)控制的能量攝入備受關(guān)注。Hu等人對(duì)大量小鼠進(jìn)行了一項(xiàng)綜合研究，以確定食物中微量營(yíng)養(yǎng)素含量對(duì)能量攝入和體重的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有膳食脂肪（而不是蛋白質(zhì)或碳水化合物）通過激活大腦中的快感信號(hào)發(fā)揮作用。除了神經(jīng)元輸入外，外周組織主要通過激素或其他分泌因子形成廣泛的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。越來越多的證據(jù)表明，由數(shù)千種共存細(xì)菌組成的腸道菌群是連接人類遺傳和環(huán)境因素的“虛擬”器官。此外，除了介導(dǎo)體內(nèi)不同器官之間的交流，代謝信號(hào)也可以傳遞給下一代。Chen等人發(fā)現(xiàn)精子tRNA衍生的小RNA可以將與雄性小鼠飲食條件相關(guān)的信息傳遞給其后代，為代謝調(diào)節(jié)的代際遺傳提供了一種新的表觀遺傳機(jī)制。
 

圖2. 代謝研究的四個(gè)相互關(guān)聯(lián)的層次：代謝物、細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)、機(jī)體穩(wěn)態(tài)、人群和疾病
 

人群研究和疾病

基于人群的研究可以極大地促進(jìn)人們對(duì)人類代謝疾病的理解，尤其是當(dāng)結(jié)合基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)或代謝組學(xué)等前沿技術(shù)。中國科學(xué)家利用這些方法來獲得特定群體的獨(dú)特見解，并補(bǔ)充了以前主要針對(duì)西方人群的研究。中國代謝解析計(jì)劃 (ChinaMAP) 將全基因組深度測(cè)序數(shù)據(jù)和來自中國不同地區(qū)10588名個(gè)體的代謝表型數(shù)據(jù)相結(jié)合，為發(fā)現(xiàn)綜合代謝性狀和疾病的遺傳基礎(chǔ)創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。利用蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)工作來精確分類肝細(xì)胞癌（HCC，一種中國常見的晚期預(yù)后不良的癌癥）的研究發(fā)現(xiàn)了一種總生存率最低的 HCC亞型，其特征是膽固醇穩(wěn)態(tài)破壞和高水平的SOAT1（甾醇O-酰基轉(zhuǎn)移酶 1) 表達(dá)。Jiang等人研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠異種移植模型中抑制SOAT1的升高顯著降低了具有高SOAT1水平的腫瘤大小，提供了個(gè)性化HCC治療的潛在策略。
 

挑戰(zhàn)

雖然中國代謝研究領(lǐng)域在過去十年中取得了巨大進(jìn)步，但仍存在一些挑戰(zhàn)。首先，中國代謝研究領(lǐng)域科學(xué)發(fā)現(xiàn)的持續(xù)增長(zhǎng)依賴于優(yōu)秀青年科技人才的培養(yǎng)。其次，中國研究界和海外研究界實(shí)驗(yàn)材料（小鼠品系、細(xì)胞系和抗體）共享至關(guān)重要。建立樣本庫或試劑儲(chǔ)存庫的跨界協(xié)調(diào)也將使中國和世界范圍內(nèi)的研究界受益。鑒于代謝和代謝疾病的復(fù)雜性，將努力整合到“集群/中心”以進(jìn)一步促進(jìn)本地和世界范圍內(nèi)的交流與合作，包括建立動(dòng)物中心（小鼠、豬、靈長(zhǎng)類動(dòng)物等）產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因模型動(dòng)物，以更好地模擬人類的代謝健康和疾病。這些中心還將對(duì)代謝表型進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化表征，并生成可供廣泛科學(xué)界訪問的數(shù)據(jù)庫。實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物代謝項(xiàng)目（LAMP）等舉措可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，并在中國和全球代謝領(lǐng)域之間建立更緊密的聯(lián)系。最后，由于代謝紊亂是現(xiàn)代化的難題，并且與營(yíng)養(yǎng)和生活方式的變化有關(guān)，因此該領(lǐng)域的科學(xué)家必須擴(kuò)大公眾教育，以提高公眾對(duì)飲食和健康的認(rèn)識(shí)。
 

展望

近十年來，中國在代謝研究方面投入了大量精力。有了基礎(chǔ)設(shè)施和技術(shù)資源，現(xiàn)在是在中國進(jìn)行代謝領(lǐng)域研究的激動(dòng)人心的時(shí)刻。面對(duì)上述挑戰(zhàn)，代謝領(lǐng)域的中國科學(xué)家將致力于在分子、細(xì)胞、機(jī)體和人群研究方向取得進(jìn)展，同時(shí)積極尋求和歡迎與世界各地的同行合作�？偟膩碚f，地方和全球的努力將共同尋求在代謝領(lǐng)域創(chuàng)造另一個(gè)十年的新發(fā)現(xiàn)，以造福人類。
 

繪譜幫你測(cè)

代謝組學(xué)可對(duì)生物樣品中的數(shù)千個(gè)小分子進(jìn)行全面、系統(tǒng)的分析，可以靈敏捕捉到機(jī)體代謝的細(xì)微變化，可以對(duì)生物體內(nèi)代謝物進(jìn)行定量分析，并尋找代謝物與生理病理變化的相對(duì)關(guān)系，是系統(tǒng)生物學(xué)的組成部分，并在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。文中涉及的相關(guān)代謝物小分子檢測(cè)，麥特繪譜均可提供全套解決方案！歡迎聯(lián)系掃碼聯(lián)系我們?nèi)〉迷敿?xì)資料。
 

參考文獻(xiàn)

A glimpse at the metabolic research in China. Cell Metabolism. 2021. https://doi.org/ 10.1016/j.cmet.2021.09.014.