CAR-T療法在惡性血液腫瘤中展現(xiàn)出的強(qiáng)大實(shí)力，使其逐漸成為近年來最有前景的腫瘤免疫療法，然而血液腫瘤（非實(shí)體瘤）僅僅是眾多癌癥中較小的一部分，如2019年最新的全球癌癥數(shù)據(jù)指出：約90%的癌癥發(fā)病率都是由實(shí)體瘤引起，但關(guān)于實(shí)體瘤的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)卻很少。

 

如下圖所示：2019年發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery的數(shù)據(jù)，自1993年開始的所有細(xì)胞治療試驗(yàn)中，只有一半是針對實(shí)體瘤（1203項(xiàng)中有596項(xiàng)）（圖1）。

圖1. 實(shí)體瘤和血液腫瘤的細(xì)胞治療試驗(yàn)比較

 

如表1，大部分細(xì)胞治療臨床研究都集中在少數(shù)癌種，如黑色素瘤（79項(xiàng)）、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌（75項(xiàng)）、肝癌（57項(xiàng)），而發(fā)病率較高的前列腺癌、乳腺癌、肺癌等都相對較少[1]。這些趨勢表明，與血液腫瘤相比，細(xì)胞治療實(shí)體瘤才是抗癌的主戰(zhàn)場，同時(shí)面對的挑戰(zhàn)也更大。

表1.  596例實(shí)體瘤試驗(yàn)的總結(jié)

 

CAR-T療法在實(shí)體瘤中的挑戰(zhàn)

 

截至目前，全球已有兩款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，且都是在血液腫瘤領(lǐng)域。而CAR-T在實(shí)體瘤上的臨床療效，遠(yuǎn)不能令人滿意。究其原因，主要在于實(shí)體瘤的細(xì)胞療法存在不少難點(diǎn)，如不同類型實(shí)體瘤的異質(zhì)性大、缺乏獨(dú)特的腫瘤相關(guān)抗原作為CAR-T靶點(diǎn)、T細(xì)胞無法有效歸巢到腫瘤部位、CAR-T細(xì)胞持續(xù)性不夠以及腫瘤內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境對免疫有抑制作用。具體以下：

 

1.強(qiáng)大的免疫抑制微環(huán)境

腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment，TIME）代表了實(shí)體瘤的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，涉及免疫細(xì)胞，癌細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞，細(xì)胞因子，趨化因子和細(xì)胞外基質(zhì)之間的相互作用。TIME形成高度免疫抑制的環(huán)境促進(jìn)腫瘤增殖、存活和轉(zhuǎn)移。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated macrophages，TAM），癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）和腫瘤細(xì)胞都可以分泌抑制性細(xì)胞因子和趨化因子。抑制性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，剛性細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致的遷移失敗，抗原呈遞不佳，長期T細(xì)胞受體（TCR）信號及腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的抑制性受體表達(dá)都可能對免疫系統(tǒng)有效的抗腫瘤功能構(gòu)成強(qiáng)大的障礙。迄今為止，CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中的療效還受到限制，部分原因是免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。實(shí)體瘤中復(fù)雜的TIME，有利于具有物理屏障、多種免疫抑制機(jī)制及多種生化因素的腫瘤進(jìn)展，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞療法在癌癥患者臨床試驗(yàn)中的療效有限。

 

2.高抗原異質(zhì)性

實(shí)體瘤中用于CAR-T細(xì)胞療法的抗原一般為腫瘤特異性抗原（tumor-specific antigen，TSA），如EGFRvIII、前列腺癌抗原PSA、黑色素瘤相關(guān)突變抗原1（MUM1）等，其在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，正常細(xì)胞中不表達(dá)或低表達(dá)，然而這些抗原在同種腫瘤類型的不同患者中具有高度異質(zhì)性，使得CAR-T療法的療效受限。因?yàn)榭乖�的高度異質(zhì)性，每位患者都需要找到合適的TSAs，然后構(gòu)建特定的CAR-T細(xì)胞用于治療，這種方法非常復(fù)雜且費(fèi)用高昂，大多數(shù)患者不能承受。

 

因此，盡管TSAs是構(gòu)建CAR-T細(xì)胞的理想靶點(diǎn)，但目前的CAR-T療法中很少有使用TSAs成功的案例。腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）在實(shí)體瘤CAR-T療法中也被廣泛探究，如Mesothelin、CEA及MUC1等，但靶向TAAs易對正常組織進(jìn)行殺傷產(chǎn)生脫靶毒性。此外，還存在一類替代抗原也被廣泛研究，包括成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）和血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）。此類抗原不表達(dá)在腫瘤細(xì)胞而是在腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞和腫瘤血管中表達(dá)，對腫瘤細(xì)胞形成支撐位點(diǎn)，靶向這些抗原可通過阻礙基質(zhì)形成或血管生成破壞腫瘤形成。

 

3.密集的細(xì)胞外基質(zhì)

特定的腫瘤類型與獨(dú)特的腫瘤基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）相關(guān)。如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和乳腺癌包含以巨噬細(xì)胞為主的基質(zhì)；在浸潤性乳腺癌中，與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞可占腫瘤總量的50％以上，占與腫瘤相關(guān)的白細(xì)胞總數(shù)的80％。然而，成纖維細(xì)胞是結(jié)腸癌基質(zhì)中的主要成分。胰腺癌則與特別豐富的間質(zhì)有關(guān)，其特征在于致密的增生性浸潤。獨(dú)特的胰腺癌基質(zhì)對疾病的侵襲性很重要，并損害化學(xué)療法和放射療法的有效性。多項(xiàng)研究表明，獨(dú)特的基質(zhì)成分可能與疾病預(yù)后相關(guān)。

 

例如，TAM與人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤和乳腺癌的不良預(yù)后有關(guān)。此外，CAF與乳腺癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌和食道癌的不良預(yù)后有關(guān)。如圖2所示，在ECM中，癌細(xì)胞和駐留成纖維細(xì)胞均可分化為CAF進(jìn)而修飾ECM。ECM束縛及釋放的生長因子和趨化因子，以及腫瘤內(nèi)部細(xì)胞新陳代謝變化，都可形成促進(jìn)腫瘤生長的腫瘤微環(huán)境。此外，CAF產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如TGF-β和PDGF，可刺激血管細(xì)胞的血管新生[2]。

圖2.ECM在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的潛在作用

 

在實(shí)體瘤中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）具有特別突出的基質(zhì)區(qū)室，部分特征在于突出的CAF群體和致密的膠原蛋白豐富的ECM。該ECM已被證明可以限制PDAC腫瘤微環(huán)境（TME）中的血管灌注，其可能原因是血清利用率低，PDAC環(huán)境營養(yǎng)不良。

 

CAR-T療法在實(shí)體瘤的進(jìn)展

 

從以上描述可以得知，實(shí)體瘤的復(fù)雜性和多樣性，使得實(shí)體腫瘤的療效并不如人意。CAR-T細(xì)胞若想成功攻克腫瘤細(xì)胞，首先需要將CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤病變處。一旦它們在附近聚集，必須有效地滲入腫瘤，在遷移到實(shí)體瘤病灶后，CAR-T細(xì)胞必須克服敵對的免疫抑制因子才能引起特異性細(xì)胞毒性[3]，如圖3所示。

圖3. 實(shí)體瘤免疫抑制微環(huán)境

 

因此，針對上述難題，科學(xué)家們通過向T細(xì)胞中引入新的共刺激域，細(xì)胞因子基因以及細(xì)胞因子受體等策略來增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的持久性和抗腫瘤活性。

 

1.促進(jìn)T細(xì)胞運(yùn)輸至腫瘤部位

促進(jìn)運(yùn)輸主要有2種策略：

• 使用趨化因子受體修飾CAR-T細(xì)胞；修飾的T細(xì)胞可特異性結(jié)合腫瘤產(chǎn)生的趨化因子，從而改善CAR-T細(xì)胞向腫瘤部位的歸巢。已經(jīng)證明，增加間皮素CAR-T細(xì)胞和GD2 CAR-T細(xì)胞中CCR2b表達(dá)，由于CAR-T細(xì)胞向腫瘤病變的遷移增加，而導(dǎo)致惡性胸膜間皮瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的抗腫瘤作用得到改善。除了CCR2表達(dá)外，CCR4共表達(dá)可改善CD30 CAR-T細(xì)胞向分泌CCL17（CCR4的配體）的CD30+ HL的歸巢，從而改善抗淋巴瘤的作用。

• 將CAR-T細(xì)胞局部給藥于腫瘤部位；靜脈輸注目前被認(rèn)為是過繼細(xì)胞療法的標(biāo)準(zhǔn)方法。因此，CAR-T細(xì)胞必須遷移至實(shí)體瘤區(qū)域發(fā)揮作用。改善T細(xì)胞遷移的策略是將CAR-T細(xì)胞局部作用于腫瘤部位，如局部給藥于腫瘤內(nèi)（NCT02587689）、顱內(nèi)（NCT00730613）、胸膜（NCT02414269）和肝動(dòng)脈（NCT01373047）(clinicaltrials.gov)等的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2.改善免疫抑制微環(huán)境

在實(shí)體瘤中，即使CAR-T細(xì)胞能夠遷移到腫瘤部位，CAR-T細(xì)胞也面臨著敵對的腫瘤微環(huán)境（TME）。實(shí)體瘤通常會被大量的免疫抑制細(xì)胞浸潤，包括M2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，髓樣抑制細(xì)胞（MDSC）以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和B細(xì)胞，它們可保護(hù)惡性細(xì)胞免受免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。此外，免疫抑制細(xì)胞因子和抑制性免疫檢查點(diǎn)在腫瘤的發(fā)病機(jī)理和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用，并限制了癌癥免疫療法的治療潛力。因此，建立有利的TME以開發(fā)在癌癥免疫治療中的療效，抑制腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制機(jī)制至關(guān)重要。主要包括以下方面：

 

1）使用針對免疫檢查點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)劑來增強(qiáng)TME中的內(nèi)源性抗腫瘤免疫力

T細(xì)胞表達(dá)共抑制受體，以降低CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。近年來，PD-1作為促進(jìn)CAR-T細(xì)胞效力的潛在靶標(biāo)被大量研究。操縱PD-1在CAR-T細(xì)胞上表達(dá)的策略包括同時(shí)使用PD-1/PD-L1阻斷抗體，去除T細(xì)胞中PD-1表達(dá)及分泌自分泌分子誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞阻滯PD-1/PD -L1。Noman等人證明了阻斷PD-L1可防止MDSC抑制T細(xì)胞。阻斷TME中PD-L1+ MDSCs和Treg可增強(qiáng)CEA CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤能力。表達(dá)PD-1抗體的CAR-T細(xì)胞用于實(shí)體瘤治療的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT03030001，NCT02873390，NCT03179007，NCT03182816，NCT03182803，NCT03615313）。

 

2）靶向TME中的調(diào)節(jié)細(xì)胞

例如Treg，TAM和MDSC。在異種移植肉瘤模型中，GD2 CAR-T細(xì)胞與MDSC消耗聯(lián)合給藥可產(chǎn)生顯著的抗腫瘤功效，而單獨(dú)的CAR-T細(xì)胞僅引起最小的抗腫瘤活性。

 

3）修改TME的細(xì)胞因子和趨化因子

如已開發(fā)出可以將IL-4的負(fù)信號（TME中經(jīng)常存在的細(xì)胞因子）轉(zhuǎn)換為IL-7的正信號的嵌合開關(guān)受體，用于設(shè)計(jì)前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA）特異性的CAR-T細(xì)胞。具有可誘導(dǎo)的IL-18的CAR-T細(xì)胞使免疫細(xì)胞內(nèi)的平衡朝著Th1急性期反應(yīng)傾斜，從而減少免疫抑制細(xì)胞（如Tregs和CD206+巨噬細(xì)胞）的數(shù)量，從而導(dǎo)致對腫瘤的免疫增強(qiáng)。前列腺特異性膜抗原CAR-T細(xì)胞共表達(dá)顯性陰性的TGF-β受體，在侵襲性前列腺癌中可觀察到增殖增加，細(xì)胞因子分泌增強(qiáng)，耗竭減弱，體內(nèi)長期持久性及通過CAR-T細(xì)胞根除惡性腫瘤。

 

目前一項(xiàng)共表達(dá)TGF-βRⅡ的CAR-T細(xì)胞的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以評估對復(fù)發(fā)和難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的治療作用（NCT03089203）。此外，具有增強(qiáng)的細(xì)胞因子分泌功能的工程CAR-T細(xì)胞，稱為TRUCKs。在臨床前試驗(yàn)中，靶向MUC16可分泌IL-12的CAR-T細(xì)胞已根除卵巢癌。具有自分泌IL-12表達(dá)的工程CAR-T細(xì)胞通過促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞功能并繞開抑制性TME而改善抗腫瘤活性。目前正在進(jìn)行MUC16 TRUCKs對實(shí)體瘤治療的臨床試驗(yàn)（NCT02498912）。溶瘤病毒局部遞送趨化因子RANTES和細(xì)胞因子IL-15顯著增加了抗GD2 CAR-T細(xì)胞的持久性，并提高了成神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞小鼠的存活率。

 

VEGFR-1特異性CAR-T細(xì)胞可延遲腫瘤的生長和形成并抑制異種移植腫瘤模型中肺轉(zhuǎn)移。大量研究表明，γ鏈（γc）家族細(xì)胞因子可用于增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的免疫力，IL-2、IL-4、IL-7、IL-15和IL-21可以減輕TME中免疫抑制因子的作用，并顯著提高CAR-T療效。

 

3.根據(jù)TME選擇合適抗原

TME不僅對腫瘤的生長至關(guān)重要，而且在腫瘤中產(chǎn)生了強(qiáng)大的免疫抑制位，因此腫瘤細(xì)胞可以逃脫宿主的免疫監(jiān)視。隨著針對實(shí)體瘤的CAR-T治療的臨床試驗(yàn)數(shù)量不斷增加，現(xiàn)對這些試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，以探索基于特定TME選擇合適靶點(diǎn)的方法。如下圖為針對不同的癌癥的抗原分類及相應(yīng)的臨床試驗(yàn)數(shù)目。

圖4. 不同癌癥的CAR-T靶點(diǎn)分類

 

圖5. 針對實(shí)體瘤的CAR-T臨床試驗(yàn)

 

CAR-T治療最常用的靶標(biāo)是表面抗原，例如用于結(jié)直腸腺癌的癌胚抗原（CEA），用于惡性胸膜間皮瘤的成纖維細(xì)胞活化蛋白，用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、黑素瘤和骨肉瘤的雙神經(jīng)節(jié)苷脂GD2，人類表皮生長因子受體 2（HER2）用于HER2陽性肉瘤，間皮素用于胰腺癌，IL-13受體α（IL-13Rα）用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤，突變體αvβ6整聯(lián)蛋白用于胰腺腫瘤[4]。下面舉幾個(gè)例子：

 

1）GBM-CAR-T的理想靶點(diǎn)：EGFRvⅢ

針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM,Glioblastoma）相關(guān)抗原的CAR-T治療包括EGFRvⅢ，IL-13Rα2，HER2和EphA2，其中EGFRvⅢ特異的CAR-T治療在臨床前模型中取得了最大的進(jìn)展，從而加快了將該新療法轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的速度。EGFRvⅢ在CD133+膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌癥干細(xì)胞中很常見，且具有高度的自我更新和腫瘤啟動(dòng)能力。據(jù)報(bào)道，賓夕法尼亞大學(xué)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)用抗EGFRvⅢ CAR-T細(xì)胞治療10例EGFRvⅢ陽性GBM患者是安全的，并且沒有脫靶效應(yīng)，CRS及與野生型EGFR交叉反應(yīng)，但在復(fù)發(fā)切除的腫瘤組織中EGFRvⅢ表達(dá)會隨著時(shí)間的流逝而丟失。GBM中抗原丟失和腫瘤內(nèi)以及個(gè)體間異質(zhì)性的特征增加了CAR-T細(xì)胞治療的難度，在這種情況下，找到其他靶標(biāo)以減少免疫逃逸的機(jī)會并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)尤其重要。目前臨床研究正在進(jìn)行針對GBM中靶向IL-13Rα2和HER-2的CAR-T細(xì)胞總體安全性和療效的評價(jià)。

 

2）適用于多種實(shí)體瘤的CAR-T靶點(diǎn)：Mesothelin

間皮素（Mesothelin）是一種TAAs，在各種實(shí)體瘤中高表達(dá)如上皮樣間皮瘤、肝外膽道癌、胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、卵巢癌和胃癌�，F(xiàn)有報(bào)道數(shù)據(jù)表明，其表達(dá)增加與卵巢癌、膽管癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌和肺腺癌患者預(yù)后較差有關(guān)。鑒于Mesothelin特異性CAR-T細(xì)胞具有抗腫瘤作用，在上皮性卵巢癌，惡性上皮性胸膜間皮瘤和PDAC患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)產(chǎn)生了直接的抗腫瘤功效（NCT02159716）。正在進(jìn)行的各種Mesothelin特異性CAR-T試驗(yàn)結(jié)果表明，Mesothelin是表達(dá)Mesothelin的實(shí)體瘤中CAR-T療法的有效靶標(biāo)（NCT02414269和NCT02465983）。

 

3）表面糖脂抗原CAR靶點(diǎn)：神經(jīng)節(jié)苷脂GD2

GD2在多種腫瘤細(xì)胞中高度過表達(dá)，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、尤因氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤和乳腺癌，但在包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（主要在神經(jīng)元細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞）在內(nèi)的正常組織中表達(dá)受限，在周圍神經(jīng)和皮膚黑素細(xì)胞中低表達(dá)。迄今為止，抗GD2-CARs已在神經(jīng)母細(xì)胞瘤，骨肉瘤和黑色素瘤等多種疾病的臨床前和臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了深入研究。Pule等產(chǎn)生EBV特異性T細(xì)胞以識別GD2，并將這些GD2 CAR-T細(xì)胞注入患者體內(nèi)以治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤，發(fā)現(xiàn)病毒特異性GD2 CAR-T細(xì)胞持續(xù)存在并表現(xiàn)出中等的抗神經(jīng)母細(xì)胞瘤活性。在抗GD2 CAR-T細(xì)胞在黑色素瘤中的細(xì)胞毒性研究中發(fā)現(xiàn)GD2陽性黑色素瘤細(xì)胞在體外的特異性裂解。在PDX模型中，靜脈或瘤內(nèi)注射抗GD2 CAR-T細(xì)胞的小鼠其腫瘤得到快速的消退。目前以GD2為靶點(diǎn)的CARs在多種實(shí)體瘤中進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT02992210，NCT02761915，NCT03373097和NCT02765243）。

 

4.靶向胞外基質(zhì)

大多數(shù)CAR-T細(xì)胞靶向癌細(xì)胞上的抗原，但在非惡性腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的一些抗原靶標(biāo)也適合CAR-T細(xì)胞如FAP，F(xiàn)AP是一種跨膜絲氨酸蛋白酶，90％以上的上皮癌非惡性腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)，而在健康的成人組織中卻低表達(dá)。選擇此類靶點(diǎn)存在以下優(yōu)點(diǎn)：

• 基質(zhì)細(xì)胞比癌細(xì)胞具有更高的遺傳穩(wěn)定性，更容易以穩(wěn)定的方式用抗原靶標(biāo)靶向基質(zhì)細(xì)胞。

• 腫瘤基質(zhì)可支持腫瘤細(xì)胞生長，侵襲和血管生成，從而形成針對靶向腫瘤免疫療法的物理屏障，并通過吸引免疫抑制細(xì)胞，調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能和表達(dá)抑制分子來建立免疫抑制位。而靶向基質(zhì)細(xì)胞可破壞這些功能，同時(shí)延緩腫瘤生長。

• 腫瘤基質(zhì)支持腫瘤生長的機(jī)制很普遍，針對此類機(jī)制的靶向療法可能具有廣泛的腫瘤應(yīng)用潛力。

迄今為止，已有數(shù)個(gè)使用抗FAP CAR-T細(xì)胞的研究成果。蘇黎世大學(xué)贊助的針對FAP的CAR-T治療已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，用于惡性胸膜間皮瘤患者（NCT01722149）。

 

目前，大約有三分之一的CAR-T臨床試驗(yàn)正在評估CAR-T治療實(shí)體瘤的方法，現(xiàn)在有多家公司正在進(jìn)入該領(lǐng)域。近年來，通過開發(fā)新方法以克服實(shí)體瘤引起的障礙并針對這些特定適應(yīng)癥優(yōu)化CAR-T治療，如增加T細(xì)胞對腫瘤可及性和CAR-T在腫瘤部位的浸潤，中和或調(diào)節(jié)免疫抑制性TME，改善CAR-T功能，減輕潛在的毒性。除了以上策略之外，使用基因編輯技術(shù)如CRISPR-Cas9構(gòu)建通用型CAR-T細(xì)胞，以使其臨床應(yīng)用廣泛普及也是目前的重要發(fā)展方向。

 

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