Docking

A:用的cdocker將晶體復(fù)合物的配體對接回原來的蛋白質(zhì)重合度不好啊，rmsd也比較高，請問大家對接時受體蛋白加力場嗎?

B:參數(shù)沒設(shè)置好吧。

C:要分析原因哦。

(1)是所有對接計(jì)算出來的pose都不好?

(2) 還是打分最好的那個不好，打分差的反而好?

(3)還是根本沒有生成活性構(gòu)象。

如果生成了活性構(gòu)象，而打分函數(shù)沒有把他挑出來，說明打分函數(shù)有問題，需要換一個打分函數(shù)。如果根本沒有擺出正確pose，需要改變搜索策略�；蛘吒纱鄵Q軟件。

活性預(yù)測

D:我現(xiàn)在自己做小分子活性預(yù)測的深度學(xué)習(xí)，在建模的過程中有個問題，訓(xùn)練集多少比較合適?

C:深度學(xué)習(xí)以不過擬合為準(zhǔn)，同一個靶標(biāo)的QSAR估計(jì)你要幾千個數(shù)據(jù)點(diǎn)，我做過的都有6000，7000,8000或更多以上。

D:這個訓(xùn)練集您是以什么標(biāo)準(zhǔn)篩選的，有什么數(shù)據(jù)庫嗎?

C:開源的有pubchem,chembl,bindingdb。

D:他的活性值在這些數(shù)據(jù)庫都有嗎?需要爬蟲下來?

C:不需要爬蟲啊， 直接可以按靶標(biāo)搜索。

E:現(xiàn)在什么靶標(biāo)比較火呀，我也做的深度學(xué)習(xí)的，描述符有很多。

殷賦科技:不應(yīng)該選經(jīng)典成熟的靶標(biāo)么?

E:用二維描述符+卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。哪個靶標(biāo)有一萬以上的小分子呢?

C:毒性，代謝是所有藥物上市前都研究的，這些靶標(biāo)比較多，比如hERG。

蛋白處理與分子對接

A:請問如果是鋅結(jié)合的抑制劑對接完成后做QM/MM除了將配體，鋅離子以及與鋅離子直接相連的三個氨基酸設(shè)為QM區(qū)，那些與配體成氫鍵或是pi作用的氨基酸也要設(shè)為QM區(qū)嗎?

E:是的。

A:還有請問對于配體的電荷怎么看啊?比如一個羧酸分子，是0嗎?

E:羧酸有H嗎?有H就是0。

A:請問什么叫有氫嗎?我加了charmm力場，羧酸那個O上面沒有H。

E:那是-1，你的qm是dft還是dftb?

A:我不懂，怎么看啊?我是在ds里做的。

E:我以為你是qm/mm/md!

A:不是，沒有做分子動力學(xué)。你好，我的配體就是這樣的。

A:這個就算做-1是嗎?還有請問組氨酸電荷是不是+1呢?我天冬氨酸按照-1算的。

E:HID，HIP還是HIE?看你質(zhì)子化情況。

A:HIS。怎么看質(zhì)子化啊?我是小白就是按教程做的。

殷賦科技:讓DS處理吧。用UCSF Chimera的Prep Dock就可以處理，我們平臺也會自動處理蛋白，生成的mol2文件就含有質(zhì)子化氫和偏電荷(partial charge)。

F:你用什么做QMMM?

A:你好，我用的ds@F。下載的pdb晶體里面有一個配體很大，為了對接，清理蛋白質(zhì)的時候定義活性位點(diǎn)設(shè)定的半徑要不要相應(yīng)增大啊?

G:不知道具體的結(jié)合位點(diǎn)?

A:我就選中的原來配體設(shè)定的半徑。

H:原來的配體就是活性位點(diǎn)，一般半徑設(shè)置10左右吧，半徑太大的話對接時間會長，另外結(jié)果不準(zhǔn)確，當(dāng)然半徑太小會對接不進(jìn)去，可以適當(dāng)調(diào)整。

A:你好，我看教程也是說半徑設(shè)為10但是10的話我看無法全部包括原來的配體分子啊。

H:你可以適當(dāng)增大，12也可以。

I:你們用的什么軟件?我之前對接一個蛋白，用的原配體口袋，對接我的化合物打分挺高的，可是作用的氨基酸跟文獻(xiàn)差好多，這正常么?

A:ds，我主要是現(xiàn)在想要選一個好的晶體，把自帶的配體對接回去和本身的配體重疊查看一下rmsd值。

G:就是對接出來的結(jié)果不是那么準(zhǔn)確吧。

A:好多晶體對接回去都不好，我現(xiàn)在調(diào)大點(diǎn)半徑試試，先對上再說。

I:我之前用薛定諤對接的效果不錯。

A:我感覺你那種情況好像也挺正常，這種對接也不怎么準(zhǔn)，尤其是ds。

I:后來用的DS對接效果一般，但是作用的蛋白跟我用薛定諤對接的差不多。

A:薛定諤好像是更靠譜一些。

I:做起來挺慢的。

A:你們有薛定諤的教程嗎?

I:我是跟別人學(xué)了兩天，也沒太搞明白。原來學(xué)校有個課題組做這個方向的，我畢業(yè)走了，我們學(xué)校開始開的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)這門課了!

QSAR疊合構(gòu)象

R:請問，做QSAR分子疊合的時候，有些疊合的不好該怎么搞呢，明明都差不多。殷賦科技:你指的是QSAR模型的預(yù)測能力不好吧?如果疊合不整齊，手動調(diào)整咯。

R:你是說調(diào)訓(xùn)練測試集嘛?

殷賦科技:你是說結(jié)構(gòu)疊合得不好(不整齊)嗎?還是疊合后做出來的模型預(yù)測能力不好?

R:疊合出來的預(yù)測能力還行 confa的0.6幾，comsia的有0.7幾，就是疊合的不整齊。

殷賦科技:截圖看如何不整齊。

殷賦科技:你是不是認(rèn)為有部分結(jié)構(gòu)應(yīng)該左右反過來疊合才算整齊?

R:反倒是沒反。

殷賦科技:那就沒問題啊。

G:這是什么軟件��？

殷賦科技:SYBYL。

R:有幾個明明就一點(diǎn)差別，但是疊合出來就重合的不好。

殷賦科技:那是構(gòu)像問題了，它已經(jīng)盡力了，但疊合是剛性的，構(gòu)像如此，它也很無奈啊。調(diào)整構(gòu)像唄，可以用你認(rèn)為合適的某個化合物來構(gòu)建相似結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)，構(gòu)像就接近啦。

殷賦科技:或者產(chǎn)生大量構(gòu)像，然后用算法去挑選。我不知道SYBYL里邊有沒有這個功能。

R:我剛看了教程找到了你說的利用構(gòu)象搜索去挑選疊合構(gòu)象@殷賦科技 感謝你的提醒。

虛擬篩選

S:導(dǎo)師讓我做虛擬篩選這塊兒(學(xué)autodock) ，但是沒有頭緒，我也不怎么會python，請問有這方面的課程么?

殷賦科技:我們博客上有個腳本，可以用用，不過，并不建議新手去用腳本做篩選。因?yàn)橛?jì)算不是問題，問題是沒有經(jīng)驗(yàn)的人的命中率很低，浪費(fèi)的是買化合物做實(shí)驗(yàn)的錢。

S:有道理，之前同組的同學(xué)用svm篩選過酪氨酸酶抑制劑，酶一點(diǎn)點(diǎn)花了八千多。

殷賦科技:我們正在開發(fā)在線方案，聯(lián)合使用vina和dock6對接，再加上根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)寫成的分析篩選腳本，能極大提高命中率。如果不著急，不妨等一等。

D:您說的基于Vina和dock6對接，然后經(jīng)過分析后得到數(shù)據(jù)的腳本，這個分析是什么個過程?共同命中被選下來?這個的話腳本不難寫，如果這個思路可行的話我也想寫寫試一試。

殷賦科技:主要是兩步，一是根據(jù)打分挑選最好的化合物，二是根據(jù)結(jié)合模式挑選，前者容易實(shí)現(xiàn)，后者則比較困難。

D:結(jié)合模式的話會把關(guān)鍵氨基酸以及結(jié)合對關(guān)鍵氨基酸的影響考慮進(jìn)去嗎?

殷賦科技:對，分為一般相互作用(比比如氫鍵、pi-pi堆積)和特殊相互作用(針對該體系的關(guān)鍵氨基酸及其作用)，還有口袋形狀的匹配程度HH。

靶標(biāo)預(yù)測圖

G:大家有預(yù)測疾病靶點(diǎn)的那種圖嗎?我寫東西想用用。但是找不到啊。

F:舉個例子?

K:什么樣的圖？

殷賦科技  :大概要個網(wǎng)絡(luò)圖吧。

G:對就是網(wǎng)絡(luò)關(guān)系那種。

G:不用顯示具體的物質(zhì)。我就是想用一下這樣的圖。說明一下預(yù)測靶點(diǎn)。

殷賦科技:化合物在中間，周圍是潛在的蛋白靶標(biāo)，遠(yuǎn)近表示可能性大小。http://aAs.cytoscape.org/media/golorize/screenshots/Golorize.jpg。

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