2012年10月8日，卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院諾貝爾委員會(huì)決定將2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)聯(lián)合授予約翰·伯特蘭·格登（John B. Gurdon）和山中伸彌（Shinya Yamanaka），以表彰他們發(fā)現(xiàn)成熟細(xì)胞可以被重編程為多能細(xì)胞。

諾貝爾獎(jiǎng)表彰了這兩位科學(xué)家，他們發(fā)現(xiàn)成熟、分化的細(xì)胞可以被重編程為能夠發(fā)育成身體所有組織的未成熟具有干性的細(xì)胞。他們的發(fā)現(xiàn)徹底改變了我們對細(xì)胞和生物體發(fā)育過程的理解。

約翰·伯特蘭·格登在1962年發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的分化是可逆的。在一個(gè)經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)中，他用一個(gè)成熟的腸細(xì)胞的細(xì)胞核替換了青蛙卵細(xì)胞中的未成熟細(xì)胞核。這個(gè)經(jīng)過改造的卵細(xì)胞發(fā)育成了一個(gè)正常的蝌蚪。這個(gè)成熟細(xì)胞的DNA仍然擁有發(fā)育成青蛙所有細(xì)胞所需的所有信息。

四十多年后，即2006年，山中伸彌發(fā)現(xiàn)了如何在小鼠中將完整的成熟細(xì)胞重編程為未成熟的干細(xì)胞。令人驚訝的是，他僅通過引入幾個(gè)基因，就能將成熟細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞，即能夠發(fā)育成身體所有類型細(xì)胞的未成熟細(xì)胞。

這些開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)徹底改變了我們對發(fā)育和細(xì)胞特化的看法。我們現(xiàn)在明白，成熟細(xì)胞不必永遠(yuǎn)局限于其特化狀態(tài)。教科書已經(jīng)重寫，新的研究領(lǐng)域已經(jīng)建立。通過重編程人類細(xì)胞，科學(xué)家們?yōu)榧膊⊙芯恳约霸\斷和治療方法的開發(fā)創(chuàng)造了新的機(jī)會(huì)。

 

生 命

一場向更高特化發(fā)展的旅程

我們所有人都是從受精卵發(fā)育而來的。在受精后的最初幾天，胚胎由未成熟的細(xì)胞組成，每一個(gè)細(xì)胞都有能力發(fā)育成構(gòu)成成年有機(jī)體的所有細(xì)胞類型。這樣的細(xì)胞被稱為多能干細(xì)胞。隨著胚胎的進(jìn)一步發(fā)育，這些細(xì)胞產(chǎn)生了神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、肝細(xì)胞和其他所有細(xì)胞類型——它們每一個(gè)都特化為在成年體內(nèi)執(zhí)行特定的任務(wù)。以前，人們認(rèn)為從未成熟到特化細(xì)胞的這個(gè)旅程是單向的。人們認(rèn)為細(xì)胞在成熟過程中會(huì)發(fā)生變化，以至于它再也無法回到未成熟、多能的階段。

青蛙在發(fā)育過程中

呈現(xiàn)出一種“倒退”的現(xiàn)象

約翰·伯特蘭·格登挑戰(zhàn)了特化細(xì)胞不可逆地決定其命運(yùn)的教條。他假設(shè)，該細(xì)胞的基因組可能仍然包含驅(qū)動(dòng)其發(fā)育成生物體所有不同細(xì)胞類型所需的所有信息。

1962年，他通過將一個(gè)蝌蚪的卵細(xì)胞的細(xì)胞核替換為一個(gè)成熟的、特化的細(xì)胞的細(xì)胞核（這個(gè)細(xì)胞來自蝌蚪的腸道）來驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)。這個(gè)卵細(xì)胞發(fā)育成了一個(gè)功能齊全的克隆蝌蚪，后續(xù)重復(fù)的實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生了成年青蛙。這個(gè)成熟細(xì)胞的細(xì)胞核并沒有失去其驅(qū)動(dòng)發(fā)育為功能齊全生物體的能力。

格登的里程碑式的發(fā)現(xiàn)剛開始受到了懷疑，但后來被其他科學(xué)家證實(shí)并接受。這引發(fā)了熱烈的研究，該技術(shù)得到了進(jìn)一步發(fā)展，最終促成了哺乳動(dòng)物的克隆。格登的研究讓我們了解到，一個(gè)成熟、特化的細(xì)胞的細(xì)胞核可以被恢復(fù)到未成熟、多能的狀態(tài)。但他的實(shí)驗(yàn)涉及使用吸管移除細(xì)胞核，然后將它們引入其他細(xì)胞。是否有可能將完整的細(xì)胞重新轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞呢？

格登實(shí)驗(yàn)室主要研究核重編程和從成年組織中生成胚胎細(xì)胞。“我們進(jìn)行這項(xiàng)基礎(chǔ)研究的主要模型系統(tǒng)是非洲爪蟾（Xenopus laevis）的卵子和發(fā)育中的卵母細(xì)胞，”約翰·格登的同事之一理查德·哈利-斯托特博士說，"這些卵和卵母細(xì)胞都是非常出色的細(xì)胞，其中最重要的原因是它們的體積很大，這使我們能夠用立體顯微鏡在相對較低的放大倍率下進(jìn)行核移植--相比之下，哺乳動(dòng)物的核移植需要非常高的放大倍率。這些顯微鏡的使用--比如約翰辦公室里的這臺(tái)--是實(shí)驗(yàn)室大部分工作的核心。照片：© Wellcome Trust 

 

一趟循環(huán)之旅

成熟細(xì)胞回歸干細(xì)胞狀態(tài)

山中伸彌在格登發(fā)現(xiàn)這一問題40多年后，通過一項(xiàng)科學(xué)突破解答了這個(gè)問題。他的研究涉及胚胎干細(xì)胞，即從胚胎中分離并在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)的多能干細(xì)胞。這種干細(xì)胞最初由馬丁·埃文斯（2007年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者）從小鼠中分離出來，而山中試圖找到保持它們未成熟狀態(tài)的基因。在識(shí)別出其中的幾個(gè)基因后，他測試了它們是否能夠?qū)⒊墒旒?xì)胞重編程為多能干細(xì)胞。

山中伸彌和他的同事將這些基因以不同的組合方式導(dǎo)入到來自結(jié)締組織的成熟細(xì)胞（成纖維細(xì)胞）中，并在顯微鏡下觀察結(jié)果。他們最終找到了一種有效的組合，而這個(gè)“配方”卻出人意料地簡單。通過一起引入四個(gè)基因，他們能夠?qū)⒊衫w維細(xì)胞重新編程為未成熟的干細(xì)胞！

產(chǎn)生的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）可以發(fā)育成成熟的細(xì)胞類型，如成纖維細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和腸細(xì)胞。關(guān)于完整、成熟的細(xì)胞可以被重新編程為多能干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)于2006年發(fā)表，并立即被視為一項(xiàng)重大突破。
 

從驚人發(fā)現(xiàn)到醫(yī)學(xué)應(yīng)用

格登和山中伸彌的發(fā)現(xiàn)表明，在某些情況下，特化的細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)發(fā)育的時(shí)鐘。雖然它們的基因組在發(fā)育過程中會(huì)發(fā)生變化，但這些變化并不是不可逆的。我們對細(xì)胞和生物的發(fā)育有了新的認(rèn)識(shí)。

近年來的研究表明，iPS細(xì)胞可以產(chǎn)生身體所有不同類型的細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)也為世界各地的科學(xué)家提供了新的工具，并在醫(yī)學(xué)的許多領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展。iPS細(xì)胞也可以從人類細(xì)胞中制備。

例如，可以從患有各種疾病的患者身上獲取皮膚細(xì)胞，進(jìn)行重編程，并在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行檢查，以確定它們與健康個(gè)體的細(xì)胞有何不同。這些細(xì)胞是研究疾病機(jī)制的重要工具，因此為開發(fā)醫(yī)療療法提供了新的機(jī)會(huì)。

 

約翰·伯特蘭·格登爵士

約翰·伯特蘭·格登爵士于1933年出生于英國迪彭霍爾。1960年，他獲得牛津大學(xué)博士學(xué)位，并在加州理工學(xué)院擔(dān)任博士后研究員。1972年，他加入英國劍橋大學(xué)，擔(dān)任細(xì)胞生物學(xué)教授和瑪格達(dá)琳學(xué)院院長。格登目前任職于劍橋的格登研究所。

 

山中伸彌

山中伸彌于1962年出生于日本大阪。1987年，他在神戶大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，并在轉(zhuǎn)行從事基礎(chǔ)研究之前接受骨科醫(yī)生培訓(xùn)。1993年，他在大阪市立大學(xué)獲得博士學(xué)位，之后在美國舊金山的格拉德斯通研究所和日本奈良先端科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)工作。山中伸彌目前是京都大學(xué)的教授，同時(shí)隸屬于格拉德斯通研究所。

京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究與應(yīng)用中心（CiRA）

 

主要出版物

諾貝爾大會(huì)由卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院的50名教授組成，負(fù)責(zé)頒發(fā)諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。其諾貝爾委員會(huì)負(fù)責(zé)評估候選人。自1901年以來，諾貝爾獎(jiǎng)一直授予為人類利益作出杰出發(fā)現(xiàn)的科學(xué)家。

諾貝爾獎(jiǎng)^®是諾貝爾基金會(huì)的注冊商標(biāo)

 

更多閱讀鏈接：

1.www.nobelprizemedicine.org/

2.www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/

3.www.guardian.co.uk/science/2012/oct/08/nobel-prize-briton-science-teacher

4.www.guardian.co.uk/science/blog/2012/oct/08/nobel-prize-2012-live-medicine-physiology

5.www.bbc.co.uk/news/health-19869673

6.edition.cnn.com/2012/10/08/world/europe/sweden-nobel-prize-medicine/index.html

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