Exenatide通過抑制hKv1.5和hNav1.5通道降低房顫易感性的研究

瀏覽次數(shù)：874　發(fā)布日期：2024-5-17　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

研究背景：
近期，南京中醫(yī)藥大學(xué)曹鵬團(tuán)隊(duì)在自然指數(shù)期刊Journal of Biological Chemistry上發(fā)表了題為“Exenatide reduces atrial fibrillation susceptibility by inhibiting hKv1.5 and hNav1.5 channels”的論文。曹鵬研究員為該論文通訊作者，周謙副研究員為該論文第一作者，河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院電生理研究所郝國梁博士為共同第一作者，南京中醫(yī)藥大學(xué)為第一通訊單位。該研究獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2023YFC2308200）等項(xiàng)目資助。

Exenatide（商品名百泌達(dá)）是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的GLP-1受體激動劑類藥物，源自有毒蜥蜴（Heloderma Shoulderum）唾液分離出的 Exendin-4，臨床上廣泛用于治療II型糖尿病。Exenatide不僅具有良好的降糖作用，還具有獨(dú)立的心血管保護(hù)效應(yīng)，但其是否具有抗房顫作用尚未有報(bào)道。

研究方法與結(jié)果：
本研究首先采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Exenatide可逆地抑制了I_Kv1.5，IC₅₀為3.08 μM，使hKv1.5通道的穩(wěn)態(tài)激活曲線顯著右移，主要作用于hKv1.5通道的關(guān)閉狀態(tài)。Exenatide可逆性地抑制了I_Nav1.5，IC₅₀為3.3 μM，顯著左移了hNav1.5通道失活曲線，并減緩了hNav1.5通道從失活恢復(fù)的過程，對hNav1.5通道的抑制作用具有頻率依賴性，主要作用于hNav1.5通道的開放和失活狀態(tài)。此外，Exenatide能夠延長大鼠心房肌細(xì)胞的動作電位持續(xù)時(shí)間并抑制外向鉀電流I_ss和I_to，但不抑制L型鈣電流。采用Mapping電標(biāo)測系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)Exenatide顯著抑制了大鼠離體心臟房顫模型下心房組織傳導(dǎo)紊亂并延長了動作電位持續(xù)時(shí)間和有效不應(yīng)期。最后發(fā)現(xiàn)，Exenatide減輕了大鼠離體心臟和大鼠模型的房顫誘發(fā)率和持續(xù)時(shí)間。以上證據(jù)表明Exenatide通過抑制I_Kv1.5和I_Nav1.5減輕大鼠離體心臟和大鼠的房顫易感性。