白細(xì)胞介素 (IL)簡稱白介素，是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子（Cytokine）。白介素功能復(fù)雜，形成網(wǎng)絡(luò)，復(fù)雜重疊，在免疫細(xì)胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程中均發(fā)揮重要作用，此外它們還參與機(jī)體的多種生理及病理反應(yīng)。IL-2是對(duì)免疫系統(tǒng)具有多效作用的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一，曾以胸腺細(xì)胞刺激因子（Thymocyte stimulating factor，TSF）、T細(xì)胞生長因子（T cell growth factor,TCGF）等稱之。
 

IL-2概述

IL-2 分子量 15.5kDa，是一條單鏈的多肽分子，由133個(gè)氨基酸組成。IL-2主要由CD4+T細(xì)胞通過T細(xì)胞受體(TCR)和CD28共刺激信號(hào)激活后分泌。CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞(NKT)和樹突狀細(xì)胞也產(chǎn)生IL-2，但數(shù)量較少。
 

IL-2通過與其受體結(jié)合，發(fā)揮信號(hào)調(diào)節(jié)作用。IL-2受體主要由IL-2Rα(CD25)、IL-2Rβ(CD122)、 IL-2Rγ(CD132)三種亞基組成。IL-2Rγ/CD132在所有淋巴細(xì)胞上表達(dá)，而IL-2Rβ/CD122在自然殺傷（NK）和CD8記憶T細(xì)胞上組成型表達(dá)，并且可以在抗原識(shí)別后在幼稚T細(xì)胞上誘導(dǎo)。IL-2Rγ/CD132和IL-2Rβ/CD122能夠進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的亞基，而IL-2Rα/CD25不參與信號(hào)傳導(dǎo)。
 

低濃度的IL-2優(yōu)先結(jié)合在Treg上組成型表達(dá)的高親和力三元復(fù)合物受體（IL2Rαβγ），因此低劑量IL-2可激活Treg來誘導(dǎo)免疫耐受，用于治療1型糖尿病，紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療。高濃度的IL-2飽和Treg之后會(huì)結(jié)合比如NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞上組成型表達(dá)的中等親和力的二元復(fù)合物受體（IL2Rβγ），激活NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，增加抗癌活性。而在IL-2Rα/CD25亞基單獨(dú)存在時(shí)，其與IL-2的親和力只有三元復(fù)合物受體（IL2Rαβγ）的百分之一。
 

因此不同的研發(fā)公司根據(jù)不同的應(yīng)用場景進(jìn)行了不同設(shè)計(jì)方法的探索，包括PEG化修飾、融合Fc、突變體設(shè)計(jì)、雙特異性抗體設(shè)計(jì)、聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抗體用藥等策略。
 

IL-2的信號(hào)通路

IL-2通過IL-2Rβ和γc的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的異源二聚發(fā)出信號(hào)，引起至少三個(gè)主要的信號(hào)通路被激活：磷酸肌醇3-激酶（PI3-K）/AKT、Ras-MAP激酶和JAK-STAT通路（主要是JAK1、JAK3；STAT5A和STAT5B；盡管STAT3和STAT1也可以被激活）（圖1）。這三條信號(hào)通路共同介導(dǎo)細(xì)胞生長、存活、分化和免疫密切相關(guān)。

其它幾個(gè)因子的信號(hào)通路類似于此，不過STAT利用傾向略異，目標(biāo)細(xì)胞略有不同。IL-2、IL-7、IL-9和IL-15主要激活STAT5A和STAT5B（統(tǒng)稱為STAT5），而IL-4通常激活STAT6，IL-21主要激活STAT3。激活的STAT蛋白的不同可能是這些細(xì)胞因子作用有異的原因之一。

IL-2的主要生物學(xué)活性
 

圖2. IL-2的主要生物學(xué)活性

1.刺激T細(xì)胞生長

各種刺激物活化的T細(xì)胞一般不能在體外培養(yǎng)中長期存活，加入IL-2則能使其長期持續(xù)增殖，因此IL-2曾被命名為T細(xì)胞生長因子（T cell growth factor，TCGF）。靜止的T細(xì)胞表面不表達(dá)IL-2R，對(duì)IL-2沒有反應(yīng)；受絲裂原或其它刺激活化后T細(xì)胞才能表達(dá)IL-2R，成為IL-2的靶細(xì)胞；而IL-2又可誘導(dǎo)靶細(xì)胞增加IL-2R的表達(dá)。在活體內(nèi)，IL-2對(duì)CD4+ T細(xì)胞的作用是通過自分泌途徑實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)榛罨�的CD4+ T細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量的IL-2；而CD8+ T細(xì)胞則通過旁分泌途徑來維持細(xì)胞的生長。IL-2R在T細(xì)胞上的表達(dá)是一次性的，一般在活化后2～3天達(dá)到高峰，6～10天左右消失。隨著IL-2R的消失，T細(xì)胞即失去對(duì)IL-2的反應(yīng)能力。因此若要維持正常T細(xì)胞在體外長期生長，必須不斷地用絲裂原或其它刺激物去刺激T細(xì)胞，以維持IL-2R的表達(dá)。

2.誘導(dǎo)細(xì)胞毒作用

①接受了預(yù)刺激信號(hào)的CD8+ T細(xì)胞可以受IL-2的作用活化為CTL，發(fā)揮細(xì)胞毒作用；在一定條件下，CD4+ T細(xì)胞也可受IL-2的誘導(dǎo)而具有殺傷作用。②NK細(xì)胞是唯一正常情況下表達(dá)IL-2R的淋巴樣細(xì)胞，因此始終對(duì)IL-2保持反應(yīng)性。然而靜止的NK細(xì)胞上只表達(dá)IL-2R的β鏈和γ鏈，對(duì)IL-2的親和力低，只能對(duì)高濃度的IL-2發(fā)生反應(yīng)。一旦NK細(xì)胞活化，就表達(dá)IL-2R的α鏈，成為高親和力的受體；大劑量的IL-2誘導(dǎo)的LAK活性主要是NK細(xì)胞。③使T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF-β和TGF-β等因子，促進(jìn)非特異性細(xì)胞毒素；還可誘導(dǎo)產(chǎn)生某些B細(xì)胞生長因子以及造血生長因子等，從而發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)作用。

3.對(duì)B細(xì)胞的作用

IL-2對(duì)B細(xì)胞的生長及分化均有一定的促進(jìn)作用�；罨�的或惡變的B細(xì)胞表面表達(dá)高親和力IL-2R，但是密度較低；較高密度的IL-2可誘導(dǎo)B細(xì)胞生長繁殖，促進(jìn)抗體分泌，并誘使B細(xì)胞由分泌IgM向著分泌IgG2轉(zhuǎn)換。

4.對(duì)巨噬細(xì)胞的作用

人類單核－巨噬細(xì)胞表面在正常時(shí)有少量的IL-2Rβ鏈表達(dá)，但是受到IL-2、 IFN-γ或其它活化因子作用后，可表達(dá)高親和力IL-2R。單核－巨噬細(xì)胞受到IL-2的持續(xù)作用后，其抗原遞呈能力、殺菌力、細(xì)胞毒性均明顯增強(qiáng)，分泌某些細(xì)胞因子的能力也得到加強(qiáng)。