重組人 IFN-γ 是一種 16.8 kDa 的蛋白質(zhì)，含有 144 個(gè)氨基酸殘基，由 CD4 和 CD8 T 淋巴細(xì)胞以及活化的 NK 細(xì)胞產(chǎn)生。人類 IFN-γ 具有物種特異性，僅在人類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物細(xì)胞中具有生物活性。
 

IFN-γ受體存在于大多數(shù)免疫細(xì)胞中，它們通過(guò)增加 I 類 MHC 蛋白的表面表達(dá)來(lái)響應(yīng) IFN-γ 信號(hào)，可促進(jìn)了抗原向 T 輔助 (CD4+) 細(xì)胞的呈遞。此外，IFN-γ 可刺激多種淋巴細(xì)胞功能，包括巨噬細(xì)胞、NK 細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的抗微生物和抗腫瘤反應(yīng)。
 

IFNγ是Ⅱ型干擾素唯一成員，由多種細(xì)胞分泌，作用于多種免疫細(xì)胞，調(diào)控先天性與適應(yīng)性免疫，具有促癌和抗癌的兩面性。

IFN-γ與腫瘤免疫
IFNγ受體由IFNγR1與IFNγR2組成，在有核細(xì)胞中R1組成性表達(dá)，R2差異表達(dá)。
 

IFNγ：IFNγR1：IFNγR2=2 : 2 : 2 先結(jié)合R1，再結(jié)合R2

作用于多種細(xì)胞CTL細(xì)胞

對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)具有雙向調(diào)控：抗癌：能夠增加CD8+T細(xì)胞擴(kuò)增，殺傷腫瘤。
促癌：若CTL過(guò)度表達(dá)IFNγR則誘導(dǎo)該細(xì)胞凋亡，失去殺傷腫瘤的功能。

Treg細(xì)胞
導(dǎo)致免疫抑制，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

腫瘤細(xì)胞

同樣對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)具有雙向調(diào)控：抗癌：促進(jìn)MHC1類分子表達(dá)，使T細(xì)胞識(shí)別殺傷腫瘤，還抑制腫瘤血管生成。促癌：通過(guò)CXCR3-CXCL9/CXCL10軸誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生免疫抑制，逃避T細(xì)胞殺傷。

脈管系統(tǒng)

同樣具有促癌和抗癌的雙向效果。
 

作用復(fù)雜、多效

抗腫瘤開發(fā)四個(gè)方向

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腫瘤治療的相關(guān)研究總會(huì)涉及IFNγ，但目前臨床上僅用于治療慢性肉芽腫、石骨癥。臨床階段使用IFNγ進(jìn)行腫瘤治療還處于初級(jí)階段，本文梳理四個(gè)潛在的開發(fā)方向，供此方面研究者參考。
 

1. 聯(lián)用化療藥物改善治療效果

化療仍為目前臨床上腫瘤主流療法，使用IFNγ可能協(xié)同藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用，使大量死亡的腫瘤細(xì)胞釋放更多的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）激活免疫系統(tǒng)對(duì)外部信號(hào)做出反應(yīng)，使藥物產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤作用而形成一個(gè)正反饋。

環(huán)磷酰胺(CP) + 小劑量IFNγ延長(zhǎng)了患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）

Br J Cancer. 2000 Mar;82(6):1138-44.

2. 全身注射INFγ改善腫瘤微環(huán)境（TME），使冷腫瘤變“熱”

冷腫瘤對(duì)ICI藥物的不敏感的原因是TME中過(guò)量的Treg細(xì)胞（促瘤）和缺乏Teff細(xì)胞（抗瘤）浸潤(rùn)，IFNγ能夠增加腫瘤抗原遞呈以及TME中T細(xì)胞的浸潤(rùn)。

腫瘤表面抗原HLA增加

T細(xì)胞浸潤(rùn)程度增加

Cancer Immunol Res. 2019 Aug;7(8):1237-1243.

一項(xiàng)注射IFNγ的early phase1臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，通過(guò)觀察目標(biāo)骨髓中HLA、ICAM-1、STAT1的表達(dá)水平分析IFNγ對(duì)TME的塑造。
 

3.IFNγ強(qiáng)化TNF靶向腫瘤脈管系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞，能有效抗腫瘤

脈管系統(tǒng)是一個(gè)被忽略的IFNγ受體系統(tǒng)，IFNγ能夠使內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)TNF的敏感性增加，誘導(dǎo)TNF選擇性殺死腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞，阻止腫瘤生長(zhǎng)。

 

EMBO Mol Med. 2020 Feb 7;12(2):e11223.

4. 臨床結(jié)果表明IFNγ是可以作為ICIs的輔助因子

IFNγ對(duì)TME的塑造可以通過(guò)免疫細(xì)胞的響應(yīng)改善ICIs的治療效果。

 

Cell. 2016 Oct 6;167(2):397-404.e9.

IFN0-γ抗腫瘤治療可以從腫瘤微環(huán)境（TME）以及對(duì)不同免疫細(xì)胞的調(diào)控作用著手，通過(guò)蛋白質(zhì)工程來(lái)設(shè)計(jì)選擇性作用分子，促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞活化，增強(qiáng)其抗腫瘤活性。

逐典免疫干擾素IFNγ產(chǎn)品特點(diǎn)：

1. 高純度；2.高特異性；3.無(wú)動(dòng)物源（AOF）;4.GMP級(jí)別;5.無(wú)His標(biāo)簽

2.

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：

SDS-PAGE鑒定和SEC-HPLC純度：還原的SDS-PAGE 未見雜蛋白（左）；SEC-HPLC顯示高純度大于 98%，無(wú)聚集體產(chǎn)生（右）

SDS-PAGE鑒定和SEC-HPLC純度圖

應(yīng)用案例：

IFN-γ活性：

測(cè)定 #1： 由其在 HeLa 細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力確定， ED 50 為 5.0-10.0 ng/ml。

測(cè)定 #2： 使用 HT-29 細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞毒性測(cè)定確定 的 ED 50 ≤ 0.05 ng/ml，對(duì)應(yīng)比活 ≥ 2 x 10 7 units/mg 的比活性。