NLRP3炎癥小體的完全激活需要兩個連續(xù)信號：一個啟動信號，然后是第二個組裝信號。多項研究表明，這兩個信號觸發(fā)NLRP3的翻譯后修飾（PTM），影響炎癥小體的活性，然而，第二個信號誘導的PTM的特征尚不清楚。

2023年12月18日，中南大學趙鍇及呂奔共同通訊在Nature Communications 發(fā)表題為“Acetylation is required for full activation of the NLRP3 inflammasome”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)組裝信號涉及NLRP3第24位賴氨酸的乙酰化，這對NLRP3的寡聚化和實際組裝很重要，而不影響其募集到分散的反式高爾基網(wǎng)絡(dTGN)。因此，NLRP3-K24R敲入小鼠中的NLRP3炎癥小體激活受損。

該研究發(fā)現(xiàn)KAT5是一種能夠乙�；疦LRP3的乙酰轉(zhuǎn)移酶。在體外和體內(nèi)，髓系細胞中的KAT5缺乏和KAT5酶活性的藥物抑制均可降低NLRP3炎癥小體的活化。因此，該研究揭示了NLRP3的寡聚化和完全激活的關(guān)鍵機制，并為KAT5-NLRP3軸的靶向治療奠定了基礎(chǔ)。

核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域、富含亮氨酸重復序列和熱蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3（NLRP3）屬于NLR家族，可被多種微生物成分、內(nèi)源性危險信號和環(huán)境刺激物激活。激活后，NLRP3與含有CARD 的適配器凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(ASC)形成炎癥小體復合體，導致caspase-1活化、促炎細胞因子釋放和細胞死亡。NLRP3炎癥小體的異常激活在炎癥性、代謝性、退行性和衰老相關(guān)疾病等多種疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。

眾所周知，NLRP3炎癥小體激活需要兩個連續(xù)步驟，即啟動步驟和組裝步驟。病原體相關(guān)分子模式（PAMP），例如 LPS，提供了促進NLRP3和IL-1β表達的第一個信號。多種刺激，如ATP和尼日利亞菌素（一種源自吸水鏈霉菌的成孔毒素），提供觸發(fā)NLRP3炎癥小體組裝的第二個信號。盡管已經(jīng)提出了幾種模型來解釋NLRP3炎癥小體響應不同刺激激活的共同途徑。這些包括鉀外排、線粒體損傷、ROS產(chǎn)生、溶酶體破壞和反式高爾基體分解。然而，目前尚不清楚這些不同的刺激如何導致NLRP3炎癥小體的組裝。仍然需要進一步的努力來闡明NLRP3被許多不同的刺激激活的確切機制。

最近的研究為NLRP1B炎癥小體如何被激活提供了見解。在這種情況下，NLRP1B的N 末端的泛素化促進N端的降解，隨后釋放了NLRP1B C末端以形成炎癥小體復合物以激活 caspase-1。這一發(fā)現(xiàn)表明，翻譯后修飾（PTM）可能在炎癥小體激活中起重要作用。雖然NLRP3上有幾種PTMs的報道，如泛素化、磷酸化，但這些研究主要集中在啟動信號誘導的PTMs上，第二信號誘導的PTMs在NLRP3上和相關(guān)活性的變化仍然不太明確。

NLRP3 Lys24 位點的乙�；瘜τ� NLRP3炎癥小體激活是必不可少的

該研究報告了NLRP3在激活信號中發(fā)生了乙酰化。進一步的實驗表明，賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶5（KAT5）介導NLRP3在賴氨酸24上的乙�；�，促進NLRP3寡聚化，而不影響其募集到分散的反式高爾基體網(wǎng)絡（dTGN）。因此，KAT5缺乏降低了體內(nèi)外NLRP3炎癥小體的活化。通過NU 9056藥理抑制KAT5可阻斷NLRP3依賴的炎癥反應，為NLRP3相關(guān)疾病的治療提供了潛在的可能性。因此，本研究揭示了乙�；�是NLRP3炎癥小體在不同刺激下活化的關(guān)鍵。

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