DLP生物打印技術(shù)構(gòu)建可灌注的3D模型在推動(dòng)肺癌研究中的應(yīng)用
推動(dòng)肺癌研究
利用DLP生物打印技術(shù)構(gòu)建可灌注的3D模型
肺癌仍然是全球范圍內(nèi)主要的健康問題，其發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升。
盡管臨床治療工具不斷增加，許多患者卻面臨著有限的機(jī)會(huì)選擇比化療成功率更高的藥物。迫切需要發(fā)現(xiàn)具有更高療效、能夠延長(zhǎng)生存期并對(duì)抗耐藥性的新藥物，這推動(dòng)了人們努力確定潛在靶點(diǎn)并推進(jìn)有望的治療替代方案。
應(yīng)對(duì)肺癌藥物開發(fā)的挑戰(zhàn)
目前的研究通常依賴于二維細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型，但它們?cè)趶?fù)制體內(nèi)腫瘤和人類生理學(xué)的復(fù)雜性方面存在不足。這導(dǎo)致藥物轉(zhuǎn)化用于臨床的過程中失敗率很高。在經(jīng)過動(dòng)物試驗(yàn)的候選藥物中，超過92%的候選藥物對(duì)人類治療無效，而在臨床試驗(yàn)期間的抗ai候選藥物中，這一比例增至驚人的97%。
Yikun Mei
版權(quán)所有：Christian Kielmann
利用3D生物打印模型重新定義藥物測(cè)試
研究小組研究了細(xì)胞抑制劑吉西他濱在不同條件下的功效，包括在2D細(xì)胞培養(yǎng)物、無灌注的受控3D模型（靜態(tài)）和有灌注的3D模型（動(dòng)態(tài)）中。對(duì)照模型在靜態(tài)條件下培養(yǎng)，周圍培養(yǎng)基中含有藥物。另一方面，抗ai藥物通過灌注模型中的介質(zhì)流輸送，模仿人類患者通過血流輸送藥物的過程。
實(shí)驗(yàn)表明，與2D細(xì)胞培養(yǎng)物相比，在靜態(tài)3D細(xì)胞培養(yǎng)物中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡需要更高的濃度（約高1000倍）。事實(shí)上，即使在使用的最高濃度下，該藥物也無法殺死所有細(xì)胞。這種差異歸因于水凝膠和3D培養(yǎng)物中的細(xì)胞形成的致密網(wǎng)絡(luò)，反映了患者致密腫瘤組織的狀況。這種密度常常給抗ai藥物滲透到癌組織中帶來挑戰(zhàn)。
Kurreck教授解釋說：“如果你有單層培養(yǎng)物，所有細(xì)胞都與藥物直接接觸，所以你需要較低濃度的藥物。相反，在生物器官或腫瘤中，事物排列在三維空間中，然后藥物必須通過 ECM 擴(kuò)散。它必須通過其他細(xì)胞，這就是為什么你需要更高濃度的藥物。”
在動(dòng)態(tài)條件下在3D模型中進(jìn)行灌注實(shí)驗(yàn)清楚地說明了兩個(gè)重要發(fā)現(xiàn)：首先，灌注增強(qiáng)了長(zhǎng)期培養(yǎng)期間的細(xì)胞活力；其次，與3D靜態(tài)模型相比，在此設(shè)置中藥物的功效得到了提高。這些結(jié)果展示了將脈管系統(tǒng)納入3D模型的重要性。
總體而言，在動(dòng)態(tài)條件下在3D培養(yǎng)中觀察到的細(xì)胞抑制影響，與在2D培養(yǎng)中觀察到的癌癥藥物的高功效相比，更接近于人類患者中觀察到的生物學(xué)情況。
用于廣泛可重復(fù)性的3D肺癌模型
該團(tuán)隊(duì)開發(fā)的模型可以很容易地被肺癌研究領(lǐng)域的其他團(tuán)隊(duì)采用，使得模型更易于使用，正如 Kurreck 教授向我們解釋的那樣：
“現(xiàn)有文獻(xiàn)中有一些優(yōu)秀的模型。然而，它們是使用專用打印機(jī)創(chuàng)建的，這使得其他人很難訪問和復(fù)制研究成果。我們的目標(biāo)是傳播知識(shí)并使廣大受眾能夠接觸到這些知識(shí)。”
推動(dòng)藥物測(cè)試以促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化
“ 最終，關(guān)鍵是確定哪種方法（基于人類的模型或基于動(dòng)物的模型）可以提供卓越的預(yù)測(cè)能力。我們相信，基于人體系統(tǒng)的3D模型雖然與整個(gè)生物體不同，但對(duì)人類患者具有顯著的預(yù)測(cè)潛力，特別是在器官和癌癥模型的背景下。通過繼續(xù)我們的合作努力和推進(jìn)人體系統(tǒng)，我們可以實(shí)現(xiàn)更高水平的可翻譯性，從而造福人類患者。”
該團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是在灌注生物打印的器官模型中開始測(cè)試藥物庫，以便能夠選擇新的藥物。此外，他們希望結(jié)合各種細(xì)胞類型，這一直是 DLP 生物打印的限制，直到最近在 BIONOVA X 上發(fā)布的“高級(jí)模式”。另一個(gè)可以通過多材料 DLP 打印實(shí)現(xiàn)的重要步驟是區(qū)分候選藥物是否對(duì)癌細(xì)胞具有高特異性毒性，而對(duì)健康細(xì)胞沒有高特異性毒性。
與CELLINK的合作伙伴關(guān)系
柏林工業(yè)大學(xué)團(tuán)隊(duì)于2016年購買了他們的第一臺(tái)生物打印機(jī)，此后擴(kuò)大了他們的產(chǎn)品系列，包括全系列的生物打印機(jī)，如INKREDIBLE+、 BIO X 、 BIO X6和LUMEN X型號(hào)。在項(xiàng)目期間，他們與CELLINK保持著密切的合作關(guān)系。
擁抱生物打印和協(xié)作的力量
“與在生物打印領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)豐富的人聯(lián)系總是有益的。例如，我們與來自奧地利的另一個(gè)團(tuán)隊(duì)合作，協(xié)助他們獲取生物打印實(shí)際方面的第一手經(jīng)驗(yàn)和見解。”
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利用DLP生物打印技術(shù)構(gòu)建可灌注的3D模型
肺癌仍然是全球范圍內(nèi)主要的健康問題，其發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升。
盡管臨床治療工具不斷增加，許多患者卻面臨著有限的機(jī)會(huì)選擇比化療成功率更高的藥物。迫切需要發(fā)現(xiàn)具有更高療效、能夠延長(zhǎng)生存期并對(duì)抗耐藥性的新藥物，這推動(dòng)了人們努力確定潛在靶點(diǎn)并推進(jìn)有望的治療替代方案。
應(yīng)對(duì)肺癌藥物開發(fā)的挑戰(zhàn)
目前的研究通常依賴于二維細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型，但它們?cè)趶?fù)制體內(nèi)腫瘤和人類生理學(xué)的復(fù)雜性方面存在不足。這導(dǎo)致藥物轉(zhuǎn)化用于臨床的過程中失敗率很高。在經(jīng)過動(dòng)物試驗(yàn)的候選藥物中，超過92%的候選藥物對(duì)人類治療無效，而在臨床試驗(yàn)期間的抗ai候選藥物中，這一比例增至驚人的97%。
柏林工業(yè)大學(xué)的Jens Kurreck教授及其團(tuán)隊(duì)認(rèn)識(shí)到這一迫切需求，并明確了尋找篩選和測(cè)試肺癌新藥替代方法的重要性。為了促進(jìn)新的有效藥物的發(fā)現(xiàn)，該團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向生物打印，以開發(fā)人類癌癥模型，該模型將能夠在與現(xiàn)實(shí)世界條件非常相似的背景下研究藥物的有效性。
“動(dòng)物模型和人類之間的疾病病因及其潛在機(jī)制存在巨大差異。這正是為何我們認(rèn)為擁有人體器官模型至關(guān)重要，而生物打印使我們能夠高精度地制造這些模型。” — Jens Kurreck 教授
3D生物打印能夠創(chuàng)建具有可定制設(shè)計(jì)的高度生理相關(guān)的3D模型，整合各種人體細(xì)胞并調(diào)整細(xì)胞外環(huán)境的剛度。在該項(xiàng)目中，生物打印的一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)是能夠包含模擬血管等血管結(jié)構(gòu)的通道。
血管化：模擬自然組織的生理學(xué)
血管化在確保人造器官模型緊密模仿自然組織生理學(xué)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。血管負(fù)責(zé)執(zhí)行供應(yīng)氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和清除廢物等重要任務(wù)，而所有這些對(duì)于組織和器官的功能至關(guān)重要。當(dāng)缺乏灌注時(shí)，細(xì)胞會(huì)壞死。生物打印在應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)方面對(duì)3D模型的開發(fā)做出了重大貢獻(xiàn)。
“我們的目標(biāo)是制造一種易于采用的、具有中央血管通道的肺癌模型。”
制作可灌注的3D肺癌模型
雖然該團(tuán)隊(duì)考慮了擠出式生物打印，但最終他們選擇在研究項(xiàng)目中使用CELLINK的LUMEN X 光固化（DLP）生物打印機(jī)。這一決定受到生物打印機(jī)高分辨率功能和GelMA有效化學(xué)交聯(lián)的影響，使得團(tuán)隊(duì)能夠創(chuàng)建高度精確且異常穩(wěn)定的血管結(jié)構(gòu)。
該團(tuán)隊(duì)使用由甲基丙烯酸明膠（GelMA）和NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）細(xì)胞系H358組成的生物墨水，通過DLP生物打印技術(shù)制作了第一個(gè)肺癌模型。打印后，該模型表現(xiàn)出了穩(wěn)定性和高韌性，與人類腫瘤的情況相一致，因?yàn)槿祟惸[瘤通常具有較高的組織硬度。此外，該模型配置有入口和出口，能夠建立可灌注系統(tǒng)，促進(jìn)通過蠕動(dòng)泵輸送營(yíng)養(yǎng)物和氧氣。這種設(shè)置可以用于比較在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)條件下培養(yǎng)的3D模型。
3D生物打印能夠創(chuàng)建具有可定制設(shè)計(jì)的高度生理相關(guān)的3D模型，整合各種人體細(xì)胞并調(diào)整細(xì)胞外環(huán)境的剛度。在該項(xiàng)目中，生物打印的一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)是能夠包含模擬血管等血管結(jié)構(gòu)的通道。
血管化：模擬自然組織的生理學(xué)
血管化在確保人造器官模型緊密模仿自然組織生理學(xué)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。血管負(fù)責(zé)執(zhí)行供應(yīng)氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和清除廢物等重要任務(wù)，而所有這些對(duì)于組織和器官的功能至關(guān)重要。當(dāng)缺乏灌注時(shí)，細(xì)胞會(huì)壞死。生物打印在應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)方面對(duì)3D模型的開發(fā)做出了重大貢獻(xiàn)。
“我們的目標(biāo)是制造一種易于采用的、具有中央血管通道的肺癌模型。”
制作可灌注的3D肺癌模型
雖然該團(tuán)隊(duì)考慮了擠出式生物打印，但最終他們選擇在研究項(xiàng)目中使用CELLINK的LUMEN X 光固化（DLP）生物打印機(jī)。這一決定受到生物打印機(jī)高分辨率功能和GelMA有效化學(xué)交聯(lián)的影響，使得團(tuán)隊(duì)能夠創(chuàng)建高度精確且異常穩(wěn)定的血管結(jié)構(gòu)。
該團(tuán)隊(duì)使用由甲基丙烯酸明膠（GelMA）和NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）細(xì)胞系H358組成的生物墨水，通過DLP生物打印技術(shù)制作了第一個(gè)肺癌模型。打印后，該模型表現(xiàn)出了穩(wěn)定性和高韌性，與人類腫瘤的情況相一致，因?yàn)槿祟惸[瘤通常具有較高的組織硬度。此外，該模型配置有入口和出口，能夠建立可灌注系統(tǒng)，促進(jìn)通過蠕動(dòng)泵輸送營(yíng)養(yǎng)物和氧氣。這種設(shè)置可以用于比較在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)條件下培養(yǎng)的3D模型。
Yikun Mei
版權(quán)所有：Christian Kielmann
Kurreck 教授團(tuán)隊(duì)成員 Yikun Mei 補(bǔ)充道：
“此外，值得一提的是，灌注通過顯著增強(qiáng)模型的細(xì)胞活力，對(duì)細(xì)胞模型產(chǎn)生最直接的影響。畢竟，灌注提供了營(yíng)養(yǎng)和氧氣的持續(xù)供應(yīng)。此外，與基于擠出的打印相比，DLP 打印大大簡(jiǎn)化了3D打印。您不需要微調(diào)各種打印參數(shù)，重復(fù)測(cè)試和調(diào)整打印墨水，或維持培養(yǎng)基中的鈣離子濃度來維持模型在打印后的狀態(tài)。”
“此外，值得一提的是，灌注通過顯著增強(qiáng)模型的細(xì)胞活力，對(duì)細(xì)胞模型產(chǎn)生最直接的影響。畢竟，灌注提供了營(yíng)養(yǎng)和氧氣的持續(xù)供應(yīng)。此外，與基于擠出的打印相比，DLP 打印大大簡(jiǎn)化了3D打印。您不需要微調(diào)各種打印參數(shù)，重復(fù)測(cè)試和調(diào)整打印墨水，或維持培養(yǎng)基中的鈣離子濃度來維持模型在打印后的狀態(tài)。”
利用3D生物打印模型重新定義藥物測(cè)試
研究小組研究了細(xì)胞抑制劑吉西他濱在不同條件下的功效，包括在2D細(xì)胞培養(yǎng)物、無灌注的受控3D模型（靜態(tài)）和有灌注的3D模型（動(dòng)態(tài)）中。對(duì)照模型在靜態(tài)條件下培養(yǎng)，周圍培養(yǎng)基中含有藥物。另一方面，抗ai藥物通過灌注模型中的介質(zhì)流輸送，模仿人類患者通過血流輸送藥物的過程。
實(shí)驗(yàn)表明，與2D細(xì)胞培養(yǎng)物相比，在靜態(tài)3D細(xì)胞培養(yǎng)物中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡需要更高的濃度（約高1000倍）。事實(shí)上，即使在使用的最高濃度下，該藥物也無法殺死所有細(xì)胞。這種差異歸因于水凝膠和3D培養(yǎng)物中的細(xì)胞形成的致密網(wǎng)絡(luò)，反映了患者致密腫瘤組織的狀況。這種密度常常給抗ai藥物滲透到癌組織中帶來挑戰(zhàn)。
Kurreck教授解釋說：“如果你有單層培養(yǎng)物，所有細(xì)胞都與藥物直接接觸，所以你需要較低濃度的藥物。相反，在生物器官或腫瘤中，事物排列在三維空間中，然后藥物必須通過 ECM 擴(kuò)散。它必須通過其他細(xì)胞，這就是為什么你需要更高濃度的藥物。”
在動(dòng)態(tài)條件下在3D模型中進(jìn)行灌注實(shí)驗(yàn)清楚地說明了兩個(gè)重要發(fā)現(xiàn)：首先，灌注增強(qiáng)了長(zhǎng)期培養(yǎng)期間的細(xì)胞活力；其次，與3D靜態(tài)模型相比，在此設(shè)置中藥物的功效得到了提高。這些結(jié)果展示了將脈管系統(tǒng)納入3D模型的重要性。
總體而言，在動(dòng)態(tài)條件下在3D培養(yǎng)中觀察到的細(xì)胞抑制影響，與在2D培養(yǎng)中觀察到的癌癥藥物的高功效相比，更接近于人類患者中觀察到的生物學(xué)情況。
用于廣泛可重復(fù)性的3D肺癌模型
該團(tuán)隊(duì)開發(fā)的模型可以很容易地被肺癌研究領(lǐng)域的其他團(tuán)隊(duì)采用，使得模型更易于使用，正如 Kurreck 教授向我們解釋的那樣：
“現(xiàn)有文獻(xiàn)中有一些優(yōu)秀的模型。然而，它們是使用專用打印機(jī)創(chuàng)建的，這使得其他人很難訪問和復(fù)制研究成果。我們的目標(biāo)是傳播知識(shí)并使廣大受眾能夠接觸到這些知識(shí)。”
推動(dòng)藥物測(cè)試以促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化
“ 最終，關(guān)鍵是確定哪種方法（基于人類的模型或基于動(dòng)物的模型）可以提供卓越的預(yù)測(cè)能力。我們相信，基于人體系統(tǒng)的3D模型雖然與整個(gè)生物體不同，但對(duì)人類患者具有顯著的預(yù)測(cè)潛力，特別是在器官和癌癥模型的背景下。通過繼續(xù)我們的合作努力和推進(jìn)人體系統(tǒng)，我們可以實(shí)現(xiàn)更高水平的可翻譯性，從而造福人類患者。”
該團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是在灌注生物打印的器官模型中開始測(cè)試藥物庫，以便能夠選擇新的藥物。此外，他們希望結(jié)合各種細(xì)胞類型，這一直是 DLP 生物打印的限制，直到最近在 BIONOVA X 上發(fā)布的“高級(jí)模式”。另一個(gè)可以通過多材料 DLP 打印實(shí)現(xiàn)的重要步驟是區(qū)分候選藥物是否對(duì)癌細(xì)胞具有高特異性毒性，而對(duì)健康細(xì)胞沒有高特異性毒性。
與CELLINK的合作伙伴關(guān)系
柏林工業(yè)大學(xué)團(tuán)隊(duì)于2016年購買了他們的第一臺(tái)生物打印機(jī)，此后擴(kuò)大了他們的產(chǎn)品系列，包括全系列的生物打印機(jī)，如INKREDIBLE+、 BIO X 、 BIO X6和LUMEN X型號(hào)。在項(xiàng)目期間，他們與CELLINK保持著密切的合作關(guān)系。
擁抱生物打印和協(xié)作的力量
“與在生物打印領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)豐富的人聯(lián)系總是有益的。例如，我們與來自奧地利的另一個(gè)團(tuán)隊(duì)合作，協(xié)助他們獲取生物打印實(shí)際方面的第一手經(jīng)驗(yàn)和見解。”
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Mei, Y., Wu, D., Berg, J., Tolksdorf, B., Roehrs, V., Kurreck, A., Hiller, T., et al. (2023). Generation of a Perfusable 3D Lung Cancer Model by Digital Light Processing. International Journal of Molecular Sciences, 24(7), 6071. MDPI AG.
檢索自https://dx.doi.org/10.3390/ijms24076071
檢索自https://dx.doi.org/10.3390/ijms24076071
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