疫苗都是怎么做出來的？疫苗種類和生產(chǎn)小科普|應(yīng)用百科

疫苗是醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一大重要發(fā)明，現(xiàn)在的健康生活與疫苗息息相關(guān)，但大家可能對疫苗背景知識了解還比較少，今天我們就來科普盤點(diǎn)下疫苗的種類，給大家介紹下疫苗的生產(chǎn)方式，以及適配的成像儀器。
 

疫苗的種類有哪些？
 

疫苗有多種分類方式，按技術(shù)路線來說，我們一般可以把疫苗分為5類，包括減毒活疫苗、滅活疫苗、重組蛋白疫苗、載體疫苗和核酸疫苗。
  那么多種疫苗種類，怎么去理解它們的區(qū)別呢？我們下面用圖解形式給大家梳理一下其技術(shù)發(fā)展，并介紹下它們的大致優(yōu)缺點(diǎn)。
  首先是減毒活疫苗，跟一般的病毒相比，它是完整的，但活性降低了，不會引起那么重的癥狀。優(yōu)點(diǎn)是直接保護(hù)，缺點(diǎn)是病毒增強(qiáng)和突變風(fēng)險(xiǎn)，因此適用范圍小。
我國古代的人痘疫苗、現(xiàn)代的卡介苗、脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗、麻疹腮腺炎風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗、水痘減毒活疫苗等都是減毒活疫苗。
  滅活疫苗跟減毒活疫苗類似，病原體是完整的或者被裂解的，已經(jīng)滅活了，基本等于死了，不會引起癥狀。優(yōu)點(diǎn)是技術(shù)成熟，容易運(yùn)輸使用，廣泛使用，缺點(diǎn)是單次接種刺激弱，可能需要多次接種才行。

流感裂解疫苗、乙肝疫苗、脊髓灰質(zhì)疫苗、流腦多糖疫苗、百白破疫苗等都是滅活疫苗。
  重組蛋白疫苗由滅活疫苗提純而來，已經(jīng)沒有完整的病毒，只留下表面的蛋白。優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)同滅活疫苗，只是純度更高，可能的副作用更低。
乙肝疫苗（酵母）、流感亞單位疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗（釀酒酵母）等都是重組蛋白疫苗。

以上三種疫苗可以看出明顯的關(guān)聯(lián)性，可以說是越來越高純度、低副作用的一個(gè)發(fā)展過程，下面的是更大程度使用現(xiàn)代生物技術(shù)的產(chǎn)品。 載體疫苗把原病毒的表面蛋白或者核糖核蛋白插入到病毒載體里，這個(gè)載體可以是腺病毒、牛痘病毒等，是減毒的活病原體，以感染載體病毒來促進(jìn)形成強(qiáng)免疫。優(yōu)點(diǎn)是可以做到單次接種激活免疫，成本低，穩(wěn)定性好，缺點(diǎn)是可能因人而異產(chǎn)生一定的短期癥狀。
典型代表是腺病毒新冠疫苗。 核酸疫苗思路和生產(chǎn)工藝跟上面的很不同，基本上從核心的mRNA人造核酸，到載體用的納米顆粒包裝，全是人造的，以人造物指引免疫系統(tǒng)做出近似真實(shí)感染的免疫反應(yīng)，但不會有癥狀。優(yōu)點(diǎn)是接近真實(shí)感染、長時(shí)間保護(hù)效果，缺點(diǎn)是對保存運(yùn)輸條件要求高，而且雖然“組裝”起來不算很難，但上游原料技術(shù)屬于高度知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)領(lǐng)域，難以自主。
典型代表是mRNA新冠疫苗。

另外大家可能還會看到“凍干疫苗”，屬于另一種分類方式，凍干是其包裝方式，具有穩(wěn)定性方面的優(yōu)勢，技術(shù)路線可以是滅活疫苗等。

疫苗的生產(chǎn)方式
 

疫苗的生產(chǎn)流程根據(jù)技術(shù)路線不同會有不同，我們以常用的滅活疫苗為例，進(jìn)行概述。首先是篩選病原體，目前基本都是產(chǎn)業(yè)化的，上游可以提供篩選好的高抗原性、低致病性的病毒種子。 其次是接種培養(yǎng)或者培養(yǎng)接種，將篩選出的病原體培養(yǎng)在細(xì)胞或無菌的生物胚胎中，擴(kuò)增數(shù)量。實(shí)際上，除了核酸疫苗以外，其他各種疫苗生產(chǎn)都會涉及使用細(xì)胞培養(yǎng)等培養(yǎng)進(jìn)行數(shù)量擴(kuò)增。
  再者是滅活并驗(yàn)證，通過物理或化學(xué)手法滅活培養(yǎng)病原體，檢測數(shù)量驗(yàn)證免疫原性。
 

最后就是制劑包裝，純化并加入輔料制成疫苗制劑，包裝成瓶子或注射器貯存。

疫苗生產(chǎn)中細(xì)胞培養(yǎng)容器
 

細(xì)胞培養(yǎng)是影響大部分疫苗產(chǎn)能的主要因素，細(xì)胞培養(yǎng)的規(guī)模影響擴(kuò)增規(guī)模，細(xì)胞培養(yǎng)有動態(tài)培養(yǎng)和靜態(tài)培養(yǎng)兩類方案，均需要利用顯微成像設(shè)備檢測培養(yǎng)品質(zhì)，監(jiān)控培養(yǎng)進(jìn)度。

動態(tài)培養(yǎng)以生物反應(yīng)器+分批培養(yǎng)方式為代表，有利于營養(yǎng)物質(zhì)均勻分布和細(xì)胞與氧氣的接觸，更適合細(xì)胞模擬體內(nèi)狀態(tài)生長，比如人造肉的細(xì)胞培養(yǎng)。

靜態(tài)培養(yǎng)是更簡單、更常見的方案，因?yàn)橄鄬Φ统杀�、容易操作，且方便觀察。由于培養(yǎng)細(xì)胞多為貼壁細(xì)胞，因此培養(yǎng)皿的面積會決定培養(yǎng)的規(guī)模。
  說起培養(yǎng)，大家想到的可能還是圓形培養(yǎng)皿，即皮氏培養(yǎng)皿。這種培養(yǎng)皿以直徑大小命名，常用于細(xì)菌、真菌等微生物培養(yǎng)，不同的培養(yǎng)目標(biāo)會有不同的底部涂層，在培養(yǎng)細(xì)胞時(shí)需要有增強(qiáng)細(xì)胞附著的涂層。這種培養(yǎng)皿經(jīng)典易用，但實(shí)際生產(chǎn)不常用，因?yàn)殚_蓋后開口太大，受污染風(fēng)險(xiǎn)大，而細(xì)胞培養(yǎng)非常怕污染。
  多孔板是小規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)的利器，它由多個(gè)小圓孔組成，可能有6孔、12孔到96孔不等，不同的孔可以有不同的細(xì)胞系，通常培養(yǎng)時(shí)需要蓋上蓋子并封口減少蒸發(fā)，尤其適合微量細(xì)胞培養(yǎng)重復(fù)實(shí)驗(yàn)等場景，后續(xù)一般會轉(zhuǎn)到細(xì)胞瓶或者圓形培養(yǎng)皿進(jìn)行更大規(guī)模培養(yǎng)。
  培養(yǎng)瓶是廣泛使用的細(xì)胞培養(yǎng)容器，有T25、T50等不同容量，數(shù)字代表底部面積，面積越大，培養(yǎng)規(guī)模越大，這種培養(yǎng)皿的密封性更好，受污染可能性更低，而且設(shè)計(jì)層面已經(jīng)為細(xì)胞培養(yǎng)收獲流程優(yōu)化，方便使用。有些疫苗企業(yè)使用的就是大尺寸的培養(yǎng)瓶。
  培養(yǎng)轉(zhuǎn)瓶是傳統(tǒng)的大規(guī)模培養(yǎng)方案，不少疫苗企業(yè)在使用，這種培養(yǎng)轉(zhuǎn)瓶需要搭配類似臺灣烤腸機(jī)的轉(zhuǎn)瓶機(jī)使用，技術(shù)成熟，成本較低，容易擴(kuò)增規(guī)模，由于瓶子直徑可能較大，一般需要使用更大工作空間的倒置顯微鏡觀察，比如可調(diào)聚光鏡高度的細(xì)胞工廠顯微鏡MI52-CF.
  目前更推薦的大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)容器，俗稱細(xì)胞工廠，比如Cell Factory或者Cell Stack等，這種培養(yǎng)皿不僅具有超大的單層面積，而且還能堆疊層數(shù)，有1層、5層、10層和40層多種規(guī)格，一般使用10層以內(nèi)比較多，由于10層細(xì)胞工廠的高度超出大部分倒置顯微鏡的設(shè)計(jì)，因此一般需要卸下聚光鏡才能放上去，除非使用可調(diào)聚光鏡高度的MI52-CF等顯微鏡。
  如果10層細(xì)胞工廠還不夠用，可能就要用到40層細(xì)胞工廠了，40層細(xì)胞工廠尺寸高，已經(jīng)超出普通顯微鏡的觀察范圍，需要專門的成像設(shè)備，如多層細(xì)胞工廠成像儀MCF400，采用底部相機(jī)+斜側(cè)面成像相機(jī)實(shí)現(xiàn)40層細(xì)胞工廠觀察，高度電動化、智能化、遠(yuǎn)程化。

總結(jié)：
裂解滅活疫苗是國內(nèi)目前疫苗的主力，它技術(shù)成熟，穩(wěn)定，適合大規(guī)模接種，對于老人小孩等免疫力低下人群，接種流感疫苗是非常有效的保護(hù)，值得投入，而在疫苗生產(chǎn)方面，細(xì)胞工廠是越來越廣泛使用的，而觀察細(xì)胞工廠只需一臺MI52-CF這樣的倒置顯微鏡即可滿足，未來的疫苗有望供應(yīng)更加充足，價(jià)格更加親民。

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