1、Cell：解析出人細胞中BAF復合物的三維結構
 
一種稱為BAF復合物的關鍵分子“機器”可改變DNA的結構，并且在癌癥和其他一些疾病中經常發(fā)生突變。在一項新的研究中，來自美國達納-法伯癌癥研究所、洛克菲勒大學和華盛頓大學的研究人員構建出這種復合物的一種前所未有的三維結構模型。他們首次報告了首批直接從人體細胞中純化出的處于天然狀態(tài)下的BAF復合物的三維結構“圖片”，這就讓人們有機會將成千上萬種癌癥相關突變在空間上對應到這個復合物的特定位置上。相關研究結果于2020年10月13日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“A Structural Model of the Endogenous Human BAF Complex Informs Disease Mechanisms”。論文通訊作者為達納-法伯癌癥研究所的Cigall Kadoch博士、洛克菲勒大學的Frank DiMaio博士和華盛頓大學的Thomas Walz博士。
 
Kadoch說，“在此之前，關于這種復合物在我們細胞的細胞核內的實際面貌的三維結構模型或者說‘圖片’仍然是不清晰的。”這些研究人員說，這些新獲得的模型“代表了迄今為止解析出的人類BAF復合物的最完整的圖片。”
 
這些新的發(fā)現(xiàn)“為理解BAF復合物成分發(fā)生的與人類疾病相關的突變提供了關鍵的基礎，這些突變存在于20%以上的人類癌癥、一些智力殘疾和神經發(fā)育障礙中。”這些新見解可能有助于科學家們了解組成這種復合物的蛋白發(fā)生的突變是如何導致對DNA的正常調控受到破壞，因而有潛力破壞細胞中的基因表達，這有可能導致細胞癌變和形成腫瘤。比如，BAF復合物發(fā)生的突變是滑膜肉瘤、惡性橫紋肌瘤等罕見兒童癌癥的唯一原因，也是卵巢癌、肺癌等常見癌癥的原因之一。
 
作為一種“分子機器”，BAF復合物本質上是一組重塑細胞中DNA包裹方式的蛋白。它由12個蛋白亞基組成。Kadoch說，以前試圖獲得BAF復合物的三維結構模型的嘗試是針對實驗室中經過基因改造的蛋白分子，“這無法重現(xiàn)整個復合物”。她說，自2014年以來，她和她的同事們一直在嘗試解析BAF的三維結構，他們的主要目標是構建一種結構模型，以便幫助他們了解突變的影響，并最終幫助根據(jù)突變在BAF結構“圖片”上的位置進行分類。她說，從人類細胞中提取BAF復合物是一個巨大的挑戰(zhàn)：“我們設計了一種新的方法來純化這種復合物---這花了好幾年時間”。
 
BAF是幾種通過修改染色質（由DNA和蛋白組成）來調節(jié)基因表達的分子“機器”之一。染色質是將長長的含有基因的DNA鏈更緊密壓縮形成的。一個細胞中含有數(shù)十萬個染色質修飾復合物，BAF就是其中的一種。BAF發(fā)生的突變雖然不會改變DNA基因密碼而導致癌癥，但會破壞DNA的拓撲結構和易接近性，從而導致基因表達異常和惡性腫瘤生長。
 
這些研究人員結合使用了幾種強大的新分析工具，構建出BAF復合物作為單個孤立的復合物時和與核小體結合在一起時的結構模型。核小體是染色質的卷軸狀單元，DNA片段纏繞在核小體周圍。與核小體結合是BAF復合物重塑染色質和影響基因表達的必要條件。他們用來獲得與核小體結合的BAF結構的最新和最有用的工具之一是低溫電鏡（cryo-EM）。作為電子顯微鏡的一種形式，它可以在天然環(huán)境中構建分子的高分辨率模型，并且正在引發(fā)結構生物學變革。在這種情況下，人類的BAF復合物太過復雜和靈活，單靠這種方法無法產生高分辨率的結構，但當與另外兩種方法（交聯(lián)質譜和同源建模）相結合時，亞基之間的結構連接變得更加清晰。
 
Kadoch和她的同事們報告說，BAF復合物由三個模塊組成，這三個模塊形成“C”形結構，并像木匠用C形夾把木頭塊固定在一起一樣夾住核小體。他們發(fā)現(xiàn)，BAF結構中夾住核小體的兩個區(qū)域是經常發(fā)生致癌突變的“熱點”，并通過實驗說明突變如何破壞BAF復合物對染色質的正常調控。他們還在這種復合物中發(fā)現(xiàn)了已知癌癥突變的其他位點，其中，這些已知的癌癥突變包含在一個稱為COSMIC（Catalogue of Somatic Mutations in Cancer, 癌癥體細胞突變目錄）的數(shù)據(jù)庫中，在結構上“簇集”在一起，并揭示了它們的功能。
 
Kadoch說，“在BAF復合物的結構上繪制這樣的突變圖譜并并了解它們的功能影響幾十年來一直是這個領域的一個主要的、未被滿足的目標。這標志著一個時代的開始，在這個時代里，我們將能夠對確定特定腫瘤特征和提供治療機會的突變進行功能性分類。”
 
2、Cell：對SARS-CoV-2刺突蛋白變體D614G的結構和功能分析
 
自2019年12月8日以來，中國湖北省武漢市報告了幾例病因不明的肺炎。大多數(shù)患者在當?shù)氐娜A南海鮮批發(fā)市場工作或附近居住。在這種肺炎的早期階段，嚴重的急性呼吸道感染癥狀出現(xiàn)了，一些患者迅速發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征 （acute respiratory distress syndrome, ARDS）、急性呼吸衰竭和其他的嚴重并發(fā)癥。2020年1月7日，中國疾病預防控制中心（China CDC）從患者的咽拭子樣本中鑒定出一種新型冠狀病毒，最初被世界衛(wèi)生組織（WHO）命名為2019-nCoV。大多數(shù)2019-nCoV肺炎患者的 癥狀較輕，預后良好。到目前為止，一些患者已經出現(xiàn)嚴重的肺炎，肺水腫，ARDS或多器官功能衰竭和死亡。
 
新型冠狀病毒SARS-CoV-2導致2019年冠狀病毒�。–OVID-19），如今正在全球肆虐。疫苗是控制大流行迫切需要的必要對策。目前還沒有針對SARS-CoV-2的人類疫苗，但大約有120種候選疫苗正在研發(fā)中。
 
SARS-CoV-2與另外兩種密切相關的高致病性病毒SARS-CoV和 MERS-CoV同屬冠狀病毒科β冠狀病毒屬。SARS-CoV-2有一個大小為30kb的正義、單鏈RNA基因組。它的核衣殼蛋白（N）和由膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）以及刺突蛋白（S）組成的外膜包覆著它的基因組。
 
與SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2的S蛋白通過受體結合結構域（RBD）與它們共同的受體血管緊張素轉換酶2（ACE2）結合，介導病毒進入宿主細胞。在此之前，科學家們已經證實，SARS-CoV和MERS-CoV的RBD包含主要的構象依賴性中和表位，并能夠在免疫動物中引起強效的中和抗體，因而是有希望的疫苗開發(fā)靶標。
 
SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）變體D614G在全球范圍內取代了祖先病毒，并且在幾個月內達到了接近固定化的程度。
 
在一項新的研究中，來自美國馬薩諸塞大學醫(yī)學院、哈佛大學、賽默飛世爾科技公司和再生元制藥公司的研究人員發(fā)現(xiàn)D614G在人類肺細胞、結腸細胞以及在通過異位表達人類ACE2或來自各種哺乳動物（包括中華菊頭蝠和馬來亞穿山甲）的ACE2同源物而允許被病毒感染的細胞上，比它的祖先病毒更具感染力。相關研究結果于2020年9月15日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Structural and Functional Analysis of the D614G SARS-CoV-2 Spike Protein Variant”。
 
D614G沒有改變S蛋白的合成、加工或整合到SARS-CoV-2病毒顆粒中，但由于較快的解離速度，D614G對ACE2的親和力降低。
 
通過低溫電子顯微鏡對S蛋白三聚體的評估表明，D614G破壞了S蛋白的原聚體（protomer）之間的接觸，使得S蛋白的構象轉向能夠結合ACE2的狀態(tài)，這被認為是病毒顆粒與靶細胞膜融合的途徑。與這種更開放的構象相一致的是，靶向S蛋白受體結合結構域（RBD）的抗體的中和效力并沒有減弱。
 
3、Cell：我國科學家從結構上揭示BD-368-2抗體可有效治療遭受新冠病毒嚴重感染的倉鼠
 
了解強效中和抗體（NAb）如何抑制SARS-CoV-2是開發(fā)有效療法的關鍵。在之前的一項新的研究中，利用在單細胞基因組學方面的專長，北京大學北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心的謝曉亮團隊與首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院副院長的研究人員合作，從60余名恢復期患者體內收集了血液樣本，在這些血液樣本中，從8558個抗原結合的IgG1+克隆型（clonotype）中篩選出14種高強效中和抗體（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.05.025）。作為它們中最強效的抗體，BD-368-2對SARS-CoV-2假病毒和真正的SARS-CoV-2病毒的IC50值分別為8pM和100pM。
 
這些研究人員利用中國醫(yī)學科學院實驗動物研究所秦川博士實驗室開發(fā)的hACE2轉基因小鼠模型，完成了中和抗體的體內抗病毒實驗。實驗結果顯示，BD-368-2抗體對SARS-CoV-2具有較強的治療效果和預防保護作用：將BD-368-2抗體注射到受感染的小鼠體內時，病毒載量降低了約2400倍；將BD-368-2抗體注射到未受感染的小鼠體內時，它們免受病毒感染。
 
然而，BD-368-2抗體中和SARS-CoV-2的機制在很大程度上是未知的。為此，在一項新的研究中，這些研究人員報道了BD-368-2與SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）三聚體復合物結合在一起時的分辨率為3.5埃的低溫電鏡（cryo-EM）結構，揭示出BD-368-2通過同時占據(jù)所有三個受體結合結構域（RBD）來完全阻止這種S蛋白三聚體復合物對ACE2的識別，而且不論RBD是處于“上”構象還是“下”構象，都是如此。相關研究結果于2020年9月14日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy”。
 
再者，BD-368-2以低劑量和不同給藥窗口可治療受感染的成年倉鼠，而接受安慰劑處理的受感染倉鼠表現(xiàn)出嚴重的間質性肺炎。
 
此外，BD-368-2的表位完全避開了反復出現(xiàn)的VH3-53/VH3-66中和抗體的共同結合位點，與RBD的三方共晶結構也證實了這一點。
 
將BD-368-2與反復出現(xiàn)的強效中和抗體配對，可在pM水平下中和SARS-CoV-2假病毒，并拯救突變誘導的中和逃逸。
 
綜上所述，這些研究人員合理設計了一個可導致高中和效力的新RBD表位，并證實BD-368-2在治療COVID-19方面的治療潛力。
 
4、Cell：揭示新冠病毒S蛋白RBD結構域的中和位點和免疫顯性位點
 
新型冠狀病毒SARS-CoV-2導致2019年冠狀病毒�。–OVID-19），如今正在全球肆虐。目前人們迫切需要一種有效的預防疫苗來對抗這種病毒。然而，目前還沒有針對SARS-CoV-2的人類疫苗，但大約有120種候選疫苗正在研發(fā)中。
 
SARS-CoV-2與另外兩種密切相關的高致病性病毒SARS-CoV和 MERS-CoV同屬冠狀病毒科β冠狀病毒屬。SARS-CoV-2有一個大小為30kb的正義、單鏈RNA基因組。它的核衣殼蛋白（N）和由膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）以及刺突蛋白（S）組成的外膜包覆著它的基因組。
 
與SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2的S蛋白通過受體結合結構域（RBD）與它們共同的受體血管緊張素轉換酶2（ACE2）結合，介導病毒進入宿主細胞。S蛋白包含兩個功能性亞基S1和S2，其中S1負責與宿主細胞受體結合，S2亞基負責病毒膜和細胞膜融合。在感染過程中，S蛋白被宿主蛋白酶（比如TMPRSS2）切割成N端的S1亞基和C端的S2亞基，并從融合前狀態(tài)轉變?yōu)槿诤虾鬆顟B(tài)。S1和S2由胞外結構域（ECD）和單個跨膜螺旋組成，分別介導受體結合和膜融合。S1由N端結構域（NTD）和受體結合結構域（RBD）組成，對決定組織嗜性和宿主范圍至關重要。
 
分析SARS-CoV-2感染引起的中和抗體（nAb）的特異性和動力學特征對于理解免疫保護和確定用于疫苗設計的靶標至關重要。
 
在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學和Vir生物技術（Vir Biotechnology）子公司Humabs Biomed SA等研究機構的研究人員在647名SARS-CoV-2感染者的隊列中，發(fā)現(xiàn)對SARS-CoV-2刺突蛋白和核蛋白（nucleoprotein, NP）的抗體反應強度和中和抗體滴度均與臨床評分相關。相關研究結果于2020年9月16日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Mapping neutralizing and immunodominant sites on the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain by structure-guided high-resolution serology”。
 
SARS-CoV-2刺突蛋白的受體結合結構域（RBD）是免疫顯性的，也是SARS-CoV-2免疫血清中存在的90%中和抗體的靶點。
 
盡管整體RBD特異性血清IgG滴度在半衰期為49天的情形下減弱，但是一些個體的nAb滴度和親合力（avidity）隨著時間的推移而增加，這與親和力成熟（affinity maturation）相一致。
 
這些研究人員利用單克隆抗體從結構上確定RBD抗原圖譜，并對不同RBD表位特異性的血清抗體進行了血清學定量，從而確定了兩個主要的受體結合基序抗原位點。這些研究結果解釋了受體結合基序的免疫顯性，并將會指導COVID-19疫苗設計和藥物開發(fā)。
 
5、Cell：清華大學和浙江大學聯(lián)手揭示新冠病毒的分子結構
 
新型冠狀病毒SARS-CoV-2導致2019年冠狀病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。疫苗是控制大流行迫切需要的必要對策。目前還沒有針對SARS-CoV-2的人類疫苗，但大約有120種候選疫苗正在研發(fā)中。
 
SARS-CoV-2與另外兩種密切相關的高致病性病毒SARS-CoV和 MERS-CoV同屬冠狀病毒科β冠狀病毒屬。SARS-CoV-2有一個大小為30kb的正義、單鏈RNA基因組。它的核衣殼蛋白（N）和由膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）以及刺突蛋白（S）組成的外膜包覆著它的基因組。
 
與SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2的S蛋白通過受體結合結構域（RBD）與它們共同的受體血管緊張素轉換酶2（ACE2）結合，介導病毒進入宿主細胞。在此之前，科學家們已經證實，SARS-CoV和MERS-CoV的RBD包含主要的構象依賴性中和表位，并能夠在免疫動物中引起強效的中和抗體，因而是有希望的疫苗開發(fā)靶標。
 
盡管最近在SARS-CoV-2蛋白的結構闡明方面取得了進展，但完整病毒的詳細結構仍有待揭曉。
 
在一項新的研究中，來自中國清華大學和浙江大學等研究機構的研究人員利用低溫電子斷層掃描（cryo-electron tomography, cryo-ET）和子斷層掃描圖平均化（subtomogram averaging, STA）技術，報道了真實的SARS-CoV-2病毒的分子結構。相關研究結果于2020年9月14日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Molecular architecture of the SARS-CoV-2 virus”。
 
這些研究人員確定了SARS-CoV-2刺突蛋白在融合前和融合后構象下的天然結構，平均分辨率為8.7～11埃。
 
他們利用質譜分析了天然的SARS-CoV-2刺突蛋白中的N-連接聚糖（N-linked glycan）的組成，發(fā)現(xiàn)這些天然N-連接聚糖的整體加工狀態(tài)與重組SARS-CoV-2刺突蛋白上的聚糖加工狀態(tài)高度相似。
 
他們揭示出SARS-CoV-2核糖核蛋白（ribonucleoprotein, RNP）的天然構象及其高階組裝體�？偟膩碚f，這些表征極其詳細地揭示了SARS-CoV-2病毒的結構，并闡明了這種病毒如何將它的長達大約30 kb的單分段RNA包裝在直徑為大約80 nm的殼體內。
 
6、Cell：首次解析出致幻劑與5-HT2A血清素受體結合在一起時的三維結構
 
諸如麥角酰二乙胺（LSD）、裸蓋菇素（psilocybin）和墨斯卡靈（mescaline）之類的致幻劑會導致嚴重且往往是持久的幻覺，但是它們在治療重度抑郁癥等嚴重精神疾病方面顯示出巨大的潛力。為了充分研究這種潛力，科學家們需要知道這些藥物如何在分子水平上與腦細胞相互作用，以引起它們的引人注目的生物效應。
 
在一項新的研究中，美國北卡羅來納大學教堂山分校的Bryan L. Roth博士和斯坦福大學的Georgios Skiniotis博士及其同事們朝著這個方向邁出了一大步。他們首次解析出這些致幻劑與腦細胞表面上的5-HT2A血清素受體（5-HT2A serotonin receptor, HTR2A）結合在一起時的高分辨率結構。相關研究結果發(fā)表在2020年9月17日的Cell期刊上，論文標題為“Structure of a Hallucinogen-Activated Gq-Coupled 5-HT2A Serotonin Receptor”。
 
這一發(fā)現(xiàn)已經在引導人們探索更精確的化合物，這些化合物可以消除幻覺，但仍有很強的治療效果。此外，科學家們還可以有效地改變LSD和裸蓋菇素等藥物的化學成分，其中裸蓋菇素是蘑菇中的致幻化合物，已被美國食品藥品管理局（FDA）授予治療抑郁癥的突破性地位。
 
論文共同通訊作者、北卡羅來納大學教堂山分校醫(yī)學院藥理學教授Bryan L. Roth博士說，“數(shù)以百萬計的人為了消遣而服用這些藥物，如今它們正逐漸成為治療藥物。首次了解它們在分子水平上如何發(fā)揮作用真地很重要，這是了解它們如何起作用的關鍵。鑒于裸蓋菇素對抑郁癥的顯著療效（在II期臨床試驗中），我們相信我們的發(fā)現(xiàn)將加速發(fā)現(xiàn)快速起效的抗抑郁藥，并有可能發(fā)現(xiàn)治療重度焦慮和物質使用障礙等其他疾病的新藥。”
 
科學家們認為，HTR2A在人類大腦皮層中的表達水平非常高，它的激活是致幻藥物起作用的關鍵。Roth說，“當激活時，這種受體會導致神經元以不同步和無序的方式放電，從而將噪音輸入到大腦系統(tǒng)中。我們認為這是這些藥物導致迷幻體驗的原因。但目前還完全不清楚這些藥物是如何發(fā)揮它們的治療作用的。”
 
在這項新的研究中，Roth實驗室與斯坦福大學醫(yī)學院結構生物學家Skiniotis合作。Skiniotis說，“多項不同的研究進展的結合使得我們能夠進行這項研究。其中之一是制備出更好、更均勻的5-HT2A受體蛋白。另一個是低溫電鏡技術（cryo-EM），它使得我們能夠觀察非常大的復合物，而不必讓它們結晶。”
 
Roth表揚了他實驗室的博士后研究員Kuglae Kim博士，這是因為Kim堅定不移地探索各種實驗方法來純化和穩(wěn)定非常脆弱的血清素受體HTR2A。Roth說，“Kim很了不起。我毫不夸張地說，他完成的工作是最難做的事情之一。在三年的時間里，在一種慎重的、反復的、創(chuàng)造性的過程中，他能夠稍加修改血清素蛋白，這樣我們就可以得到足夠數(shù)量的穩(wěn)定蛋白來進行研究。”
 
Roth團隊利用Kim的研究工作，首次揭示了LSD與HTR2A結合在一起時的X射線晶體結構。重要的是，Skiniotis及其團隊隨后利用低溫電鏡技術揭示了一種名為25-CN-NBOH的原型致幻劑與這整個受體復合物（包括效應蛋白Gαq）結合在一起時的圖像。在大腦中，這個復合物控制神經遞質的釋放，并影響許多生物過程和神經過程。Kim利用低溫電鏡圖像來說明HTR2A在氨基酸水平上的精確結構。
 
Roth和同事們如今正將他們的發(fā)現(xiàn)應用于基于結構的新藥物發(fā)現(xiàn)，以便開發(fā)新的治療藥物。其中的一個目標是發(fā)現(xiàn)潛在的候選藥物，這些候選藥物可能能夠在沒有致幻效果的情況下提供治療益處。
 
Skiniotis說，“我們對這些藥物如何與HTR2A受體結合了解越多，我們就越能理解它們的信號轉導特性。這項研究還沒有給我們提供全貌，但是它提供了其中的相當大一部分。”
 
7、Nature：揭示SARS-CoV-2刺突蛋白結合人ACE2受體的結構機制
 
在一項新的研究中，來自英國弗朗西斯-克里克研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)位于SARS-CoV-2冠狀病毒表面上的刺突蛋白（S蛋白）與人類病毒受體ACE2接觸時，可以采取至少十種不同的結構狀態(tài)。這種對感染機制的新見解為開發(fā)疫苗和治療方法奠定基礎。相關研究結果于2020年9月17日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Receptor binding and priming of the spike protein of SARS-CoV-2 for membrane fusion”。
 
作為引起新冠肺炎（COVID-19）的冠狀病毒，SARS-CoV-2的表面覆蓋著S蛋白，這使得這種病毒能夠感染人體細胞。當S蛋白與細胞表面受體ACE2結合，并在隨后階段催化病毒基因組釋放到細胞中時，感染就開始了。然而，ACE2與SARS-CoV-2的S蛋白結合的確切性質仍然未知。
 
在首次對ACE2與S蛋白之間的結合機制進行整體考察的研究中，這些研究人員，對S蛋白與受體結合和感染的不同階段相關的10種不同結構進行了表征。他們首先孵育S蛋白和ACE2的混合物，然后通過在液態(tài)乙烷中快速冷凍，捕捉不同形式的S蛋白。他們使用低溫電鏡技術檢查這些蛋白樣品，獲得了數(shù)萬張不同結合階段的高分辨率圖像。
 
他們觀察到，S蛋白是以封閉和開放結構的混合物存在的。在ACE2結合一個開放位點后，S蛋白變得更加開放，導致一系列有利的構象變化，從而為進一步的結合做好準備。一旦S蛋白在所有三個結合位點上與ACE2結合，它的中央核心就會暴露出來，這可能有助于SARS-CoV-2與細胞膜融合，使得感染得以發(fā)生。
 
論文共同通訊作者、弗朗西斯-克里克研究所疾病過程結構生物學實驗室博士后培訓研究員Donald Benton說，“通過從整體角度研究結合事件，我們能夠描述SARS-CoV-2特有的S蛋白結構。我們可以觀察到，當S蛋白變得更加開放時，這種蛋白的穩(wěn)定性會降低，這可能會增加它進行膜融合的能力，從而允許感染發(fā)生。”
 
這些研究人員希望，他們越能發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2與其他冠狀病毒的不同之處，他們就能更有針對性地開發(fā)新的治療方法和疫苗。
 
論文共同通訊作者、弗朗西斯-克里克研究所疾病過程結構生物學實驗室博士后培訓研究員Antoni Wrobel說，“隨著我們揭開感染最早階段的機制，我們可能會暴露出新的治療靶點，或者了解目前現(xiàn)有的哪些抗病毒療法更有可能發(fā)揮作用。”
 
論文共同通訊作者、弗朗西斯-克里克研究所疾病過程結構生物學實驗室負責人Steve Gamblin說，“我們對SARS-CoV-2還有很多不了解的地方，但它的基本生物學包含了控制這種流行病的線索。通過了解是什么使這種病毒與眾不同，我們就可以暴露出可利用的弱點。” 這些研究人員正在繼續(xù)研究SARS-CoV-2和其他物種中相關冠狀病毒的S蛋白結構，以更好地了解病毒感染和進化的機制。
 
8、Nature：揭示核小體抑制cGAS的結構機制
 
在所有哺乳動物中，環(huán)狀GMP-AMP合酶（cGAS）感知病原DNA的入侵，并刺激炎癥信號轉導、自噬和凋亡。cGAS都是通過檢測處于錯誤位置的DNA來發(fā)揮作用的。在正常條件下，DNA被緊密地包裝在細胞核中并受到保護。DNA沒有理由會在細胞周圍自由移動。當DNA片段確實最終逃離細胞核并進入細胞質中時，這通常表明存在著一些不祥之兆，比如來自細胞內的損傷或來自侵入細胞內的病毒或細菌的外來DNA。
 
cGAS蛋白通過識別這種處于錯誤位置的DNA而發(fā)揮作用。在正常情形下，它在細胞中處于休眠狀態(tài)。但是一旦cGAS檢測到DNA存在于細胞核外面，它就突然起作用。它產生另一種化學物質---一種被稱作2'3'環(huán)狀GMP-AMP（cGAMP）的第二種信使，從而引發(fā)一種分子鏈反應，結果就是提醒細胞中的DNA異常存在。在這種信號級聯(lián)反應結束時，細胞要么得到修復，要么因損壞到無法修復的地步，它就會自我破壞。
 
但是細胞的健康和完整性取決于cGAS能夠將無害的DNA和外來DNA或在細胞遭受損傷和應激期間釋放出的自身DNA區(qū)分開來。
 
作為一種DNA傳感蛋白，cGAS在微生物感染、細胞應激和癌癥后啟動先天免疫反應。一旦被雙鏈DNA激活后，細胞質cGAS產生cGAMP，并觸發(fā)炎性細胞因子和I型干擾素（IFN）產生。
 
cGAS也存在于充滿基因組DNA的細胞核內，在那里，染色質參與限制它的酶活性。然而，染色質抑制cGAS的結構基礎仍然未知。
 
在一項新的研究中，來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院和巴塞爾大學的研究人員確定了人cGAS與核小體結合在一起時的分辨率為3.1埃的低溫電鏡（cryo-EM）結構。相關研究結果于2020年9月10日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome”。
 
cGAS與組蛋白H2A-H2B異源二聚體的酸性口袋（acidic patch）和核小體DNA廣泛接觸。結構和互補生化分析還發(fā)現(xiàn)cGAS與第二個核小體反式結合。從機制上看，核小體結合將cGAS鎖定在單體狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，空間位阻抑制了基因組DNA對cGAS的錯誤激活。
 
這些研究人員發(fā)現(xiàn)，cGAS-酸性口袋界面上發(fā)生的突變足以在體外消除核小體對cGAS的抑制作用以及在活細胞中觸發(fā)cGAS在基因組DNA上的酶活性。
 
這項研究揭示了cGAS與染色質相互作用的結構基礎，并確定了一個令人信服的機制，從而允許cGAS對基因組DNA進行自我-非自我識別。
 
9、Science：揭示核小體抑制cGAS激活的結構基礎
 
在所有哺乳動物中，環(huán)狀GMP-AMP合酶（cGAS）感知病原DNA的入侵，并刺激炎癥信號轉導、自噬和凋亡。cGAS都是通過檢測處于錯誤位置的DNA來發(fā)揮作用的。在正常條件下，DNA被緊密地包裝在細胞核中并受到保護。DNA沒有理由會在細胞周圍自由移動。當DNA片段確實最終逃離細胞核并進入細胞質中時，這通常表明存在著一些不祥之兆，比如來自細胞內的損傷或來自侵入細胞內的病毒或細菌的外來DNA。
 
cGAS蛋白通過識別這種處于錯誤位置的DNA而發(fā)揮作用。在正常情形下，它在細胞中處于休眠狀態(tài)。但是一旦cGAS檢測到DNA存在于細胞核外面，它就突然起作用。它產生另一種化學物質---一種被稱作cGAMP的第二種信使，從而引發(fā)一種分子鏈反應，結果就是提醒細胞中的DNA異常存在。在這種信號級聯(lián)反應結束時，細胞要么得到修復，要么因損壞到無法修復的地步，它就會自我破壞。
 
但是細胞的健康和完整性取決于cGAS能夠將無害的DNA和外來DNA或在細胞遭受損傷和應激期間釋放出的自身DNA區(qū)分開來。
 
有人提出宿主DNA組裝成核小體可限制cGAS的自動激活，但是它的基本機制尚不清楚。
 
在一項新的研究中，來自日本東京大學、早稻田大學和美國洛克菲勒大學的研究人員報告了這種抑制的結構基礎。相關研究結果于2020年9月10日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Structural basis for the inhibition of cGAS by nucleosomes”。
 
這些研究人員解析出人cGAS-核小體核心顆粒（cGAS-NCP）復合物的低溫電鏡（cryo-EM）結構。在這種結構中，兩個cGAS單體通過結合H2A-H2B的酸性口袋（acidic patch）和核小體DNA來橋接兩個核小體核心顆粒（NCP）。
 
在這種構型下，cGAS激活所需要的所有三個已知的cGAS DNA結合位點都被重新利用或無法進入，而且作為cGAS激活的另一個先決條件，cGAS二聚作用被抑制。讓將cGAS和H2A-H2B的酸性口袋連接在一起的關鍵氨基酸殘基發(fā)生突變可減輕核小體對cGAS激活的抑制。
 
總之，這項新的研究建立了一個結構框架，解釋了為何cGAS在染色質的自我DNA上受到抑制。