Olympus全玻片掃描系統(tǒng)VS200助力揭示心理韌性的環(huán)路機(jī)制
本文作者：李環(huán)宇
琶洲實(shí)驗室腦疾病與健康研究中心
抑郁癥是最常見的心境障礙，具有發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、自殺率高，但識別率低、治療率低且治愈率極低等特點(diǎn)，全生命周期均可發(fā)病，治療個體差異大。全球約有3.22億人遭受抑郁癥困擾，新冠疫情肆虐更加重了抑郁癥的危害。
“應(yīng)激”是抑郁癥發(fā)病的主要原因，然而，當(dāng)面對應(yīng)激和創(chuàng)傷時，并不是所有人都將發(fā)展為抑郁癥，甚至有些抑郁癥患者能夠“自復(fù)原”，提示機(jī)體存在對抗負(fù)性應(yīng)激的能力，稱為“心理韌性”。“心理韌性”是指機(jī)體以健康的方式從應(yīng)激、創(chuàng)傷或長期逆境中恢復(fù)的能力。闡釋“心理韌性”的生物學(xué)機(jī)制可能為精神疾病防治開辟新途徑。
該工作發(fā)現(xiàn)了面對應(yīng)激時，抑郁非易感小鼠內(nèi)側(cè)膝狀體谷氨酸能神經(jīng)元形成超極化，引起初級聽皮層的PV（parvalbumin）神經(jīng)元一方面啟動內(nèi)源性穩(wěn)態(tài)機(jī)制維持其興奮性，另一方面，促進(jìn)相鄰的興奮性神經(jīng)元釋放腦源性營養(yǎng)因子，作用于內(nèi)側(cè)膝狀體投射神經(jīng)元的末梢，從而增強(qiáng)丘腦—皮層環(huán)路功能對抗應(yīng)激；但，抑郁易感小鼠缺乏類似的“韌性”機(jī)制。該研究為闡釋內(nèi)源性“心理韌性”機(jī)理提供了新思路。
研究人員首先基于經(jīng)典的抑郁模型---社會失敗模型（Chronic Social Defeat Stress, CSDS），發(fā)現(xiàn)了抑郁非易感（Resilient）小鼠中，初級聽覺皮層（primary auditory cortex, A1）中小清蛋白抑制性神經(jīng)元（parvalbumin, PV）興奮性增強(qiáng)。他們進(jìn)一步探究投射向初級聽皮層PV神經(jīng)元的哪些核團(tuán)參與心理韌性的調(diào)節(jié)，發(fā)現(xiàn)同側(cè)內(nèi)側(cè)膝狀體（medial geniculate body, MG）對PV神經(jīng)元的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。研究人員分別使用化學(xué)遺傳和細(xì)胞凋亡手段，證明初級聽覺皮層中接受來自同側(cè)內(nèi)側(cè)膝狀體興奮性神經(jīng)元投射的PV神經(jīng)元在慢性社交失敗模型中的激活是心理韌性產(chǎn)生的充分必要條件。CSDS模型的早期階段中，應(yīng)激事件誘發(fā)投射到A1的MG神經(jīng)元的短期超極化；在隨后的應(yīng)激反應(yīng)中，通過突觸后glua2型AMPA受體的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制，加強(qiáng)MGPV神經(jīng)元和MGPV神經(jīng)元之間的突觸傳遞，同時腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）“供體”神經(jīng)元被激活并釋放BDNF，BDNF作用于A1的MG神經(jīng)元突觸前的酪氨酸激酶B（tropomyosin receptor kinase B, TrkB）受體，從而激活投射到A1的MG神經(jīng)元，促進(jìn)接受MG投射的PV神經(jīng)元興奮（圖1）。
圖1 丘腦-初級聽覺皮層環(huán)路介導(dǎo)慢性壓力模型中“心理韌性”的產(chǎn)生
綜合大量神經(jīng)環(huán)路和操控手段，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)光遺傳學(xué)模擬MGA1神經(jīng)元的短期超極化，而不僅僅是激活MGA1神經(jīng)元，在多種動物模型中引發(fā)了應(yīng)對應(yīng)激的內(nèi)源性心理韌性機(jī)制，在多種動物模型中實(shí)現(xiàn)快速長效的抗抑郁樣作用。
對這項工作的幾點(diǎn)啟示：
一些抑郁癥患者在慢性壓力或不良生活事件中可以自發(fā)地康復(fù)，如何識別這一特征仍然未知。研究人員發(fā)現(xiàn)，CSDS期間的早期攻擊誘導(dǎo)了MGA1神經(jīng)元的短期超極化，導(dǎo)致MGPV神經(jīng)元在應(yīng)激反應(yīng)中被激活，這對自復(fù)原至關(guān)重要。超極化的強(qiáng)度與造模后社會交互比例呈負(fù)相關(guān)，也提示應(yīng)激早期MGA1神經(jīng)元的超極化可以作為心理韌性的生物標(biāo)記。
對這項工作的幾點(diǎn)啟示：
一些抑郁癥患者在慢性壓力或不良生活事件中可以自發(fā)地康復(fù)，如何識別這一特征仍然未知。研究人員發(fā)現(xiàn)，CSDS期間的早期攻擊誘導(dǎo)了MGA1神經(jīng)元的短期超極化，導(dǎo)致MGPV神經(jīng)元在應(yīng)激反應(yīng)中被激活，這對自復(fù)原至關(guān)重要。超極化的強(qiáng)度與造模后社會交互比例呈負(fù)相關(guān)，也提示應(yīng)激早期MGA1神經(jīng)元的超極化可以作為心理韌性的生物標(biāo)記。
初級聽覺區(qū)域，尤其是MG，可作為新的神經(jīng)刺激的靶標(biāo)。在過去的幾十年，神經(jīng)刺激技術(shù)得到了極大的發(fā)展，重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激和深部腦刺激已經(jīng)被用于抑郁癥患者的治療。但臨床證據(jù)表明，當(dāng)刺激停止時，被改善的癥狀會很快恢復(fù)，甚至惡化，這表明神經(jīng)刺激的效應(yīng)機(jī)制和個性化精準(zhǔn)刺激的腦區(qū)需求尚未得到滿足。這篇文章中研究人員發(fā)現(xiàn)，使用脈沖光抑制，模擬MGA1神經(jīng)元的超極化，可以激發(fā)內(nèi)源性的心理韌性機(jī)制來應(yīng)對壓力，獲得持續(xù)性的抗抑郁樣效果。
這項心理韌性機(jī)制的研究，提示從全新的角度——感覺信息處理角度關(guān)注精神疾病、心理韌性的發(fā)生機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了一個涉及主要聽覺區(qū)域的微環(huán)路——丘腦-初級聽覺皮層回路，該回路介導(dǎo)先天心理彈性，進(jìn)一步揭示了背后的分子機(jī)制，提示MG可作為誘導(dǎo)心理韌性的潛在靶點(diǎn)。
圖2 投射向PV神經(jīng)元的腦區(qū)代表圖和統(tǒng)計圖
琶洲實(shí)驗室腦疾病與健康研究中心李環(huán)宇和朱旻楨為本文的共同第一作者，朱心紅教授為本文的唯一通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金委、科技創(chuàng)新2030重大項目的資助。
本文投射向PV神經(jīng)元的腦區(qū)的發(fā)現(xiàn)，是基于神經(jīng)環(huán)路示蹤技術(shù)實(shí)現(xiàn)，即對熒光標(biāo)記的腦組織切片圖像進(jìn)行信號對比和分析。如圖2所示，文章中的顯微圖像數(shù)據(jù)展示了不同核團(tuán)接受的PV神經(jīng)元的逆向投射。這些數(shù)據(jù)經(jīng)由Olympus科研級全玻片掃描系統(tǒng)VS200采集。
VS200具有高達(dá)210片玻片的高通量、兼容大尺寸玻片、提供5種觀察方式、一體整機(jī)的機(jī)械和光路設(shè)計，可幫助科學(xué)家們在極短時間內(nèi)采集到高質(zhì)量的透射光和多色熒光全景掃描數(shù)據(jù)。自發(fā)布以來，VS200通過提供既有宏觀全景，又有精細(xì)微觀分辨率的掃描數(shù)據(jù)在諸如腦神經(jīng)、癌癥微環(huán)境、組織藥理毒理評估和植物學(xué)研究等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。
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