之前閑談講過，小膠質(zhì)細(xì)胞是一種大腦組織駐留的巨噬細(xì)胞，在神經(jīng)退行性病變中起到作用。


在大腦中，除了小膠質(zhì)細(xì)胞，還存在另一種非實(shí)質(zhì)巨噬細(xì)胞，即邊緣相關(guān)巨噬細(xì)胞（border-associated macrophages，BAMs）。


大腦巨噬細(xì)胞分類

小膠質(zhì)細(xì)胞：位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的實(shí)質(zhì)中，是CNS最經(jīng)典的巨噬細(xì)胞群。小膠質(zhì)細(xì)胞已被證明具有許多生理作用，包括突觸修剪和重塑，凋亡細(xì)胞移除，以及促炎和抗炎功能。

BAMs：位于腦與周圍的交界處，包括血管周圍間隙(此處巨噬細(xì)胞則稱為PVM)、脈絡(luò)叢(MMS)和腦膜。

Current Opinion in Immunology

具體部位還可細(xì)分為：

（1）硬膜下巨噬細(xì)胞：

• 表征為MHCIIlo的硬膜下巨噬細(xì)胞：特異性表達(dá)基因Egfl7和LYVE1。同時(shí)也富含Maf、Folr2、Igf1、IL-10和Fcgr2b。Fcgr2b是一種激活Fcγ受體的抑制劑，因此暗示該亞群可能有負(fù)調(diào)控免疫反應(yīng)的作用。不過小鼠模型顯示，LYVE1+ BAMs也存在于實(shí)質(zhì)、脈絡(luò)叢和硬腦膜的血管周圍空間中。
• 表征為MHCIIhi的亞群：表達(dá)H2、CD74、Ax1、Clec12a；

（2）血管周圍巨噬細(xì)胞(Perivascular macrophages,PVM)
血管周圍巨噬細(xì)胞是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的非實(shí)質(zhì)腦巨噬細(xì)胞亞群。其特異性表征為CD163+、CD206+和LYVE1+。

（3）脈絡(luò)叢巨噬細(xì)胞
巨噬細(xì)胞是脈絡(luò)叢中最主要的免疫細(xì)胞，主要與血管相關(guān)。它們共享許多典型的BAMs標(biāo)記，如APOE、Ms4a7和Ms4a6c。


脈絡(luò)叢巨噬細(xì)胞同樣可以憑借MHCIIlo或hi的差異表達(dá)被劃分為不同亞群。這種差異化表達(dá)與巨噬細(xì)胞隨時(shí)間變化而成熟有關(guān)。例如，在成年和老年小鼠中，MRc1和LYVE1在脈絡(luò)叢巨噬細(xì)胞中下調(diào)，而CD74(MHCII相關(guān)基因)和Klra2上調(diào)。

（4）Kolmer氏叢上細(xì)胞(Kolmer’s epiplexus cells)
該亞群是位于脈絡(luò)叢、面向腦室表面的腦室內(nèi)巨噬細(xì)胞。其特殊之處在于，它們表現(xiàn)出部分類似小膠質(zhì)細(xì)胞的特征。例如：

• 轉(zhuǎn)錄特征：表達(dá)SALL1，缺失MRc1；
• 轉(zhuǎn)錄程序：與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄程序部分相同，包括APOE、TREM2和Clec7a的表達(dá)。
• 來源：與其他脈絡(luò)叢巨噬細(xì)胞亞群完全不同，Kolmer氏叢上巨噬細(xì)胞完全是胚胎來源的，并在局部進(jìn)行自我維持。

來源和分化

目前已知小鼠中小膠質(zhì)細(xì)胞來源于卵黃囊中早期紅髓系前體細(xì)胞，而人類腦組織駐留巨噬細(xì)胞在胚胎發(fā)育階段似乎也有類似的分化過程。

BAMs與小膠質(zhì)細(xì)胞的來源相同。然而不同的是，BAMs產(chǎn)生后會被骨髓來源的髓系巨噬細(xì)胞部分稀釋。雖然胚胎來源的血管周圍和硬膜下巨噬細(xì)胞隨著時(shí)間的推移表現(xiàn)出穩(wěn)定的狀態(tài)，但脈絡(luò)叢和硬腦膜中的巨噬細(xì)胞在循環(huán)單核細(xì)胞的介導(dǎo)下相對壽命較短。

在成人腦中，BAM以CD11b+ Lin- CX3CRint和CD45hi作為門控。小膠質(zhì)細(xì)胞和CD206+ BAM的重組頻率保持較高和穩(wěn)定。
從表征來說BAMs可分為兩個(gè)亞群：

• BAM-1
  ：主要表達(dá)MHC II類相關(guān)基因，可視為CD38- MHC2+，其表征為CD206低表達(dá)和FOLR2無表達(dá)。
• BAM-2
  ：則表達(dá)經(jīng)典BAM特征，可視為CD38+ MHC2-，同時(shí)高度表達(dá)CD206和FOLR2。

這兩個(gè)亞群有著不同的起源。BAM-1的表達(dá)基因中富含CCR2，表明其起源于單核細(xì)胞。BAM-2則主要來自胚胎衍生。

Immunity 2023

影響腦駐留巨噬細(xì)胞的信號

總體而言：TGF-β信號是影響大腦巨噬細(xì)胞的主力。

• 小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和動(dòng)態(tài)平衡：TGF-β、成年期依賴CSF-1；
• 小膠質(zhì)細(xì)胞的維持：IL-34；

 

• BAMs的維持：CSF-1受體信號；
• BAMs的發(fā)育：TGF-β；

SMAD4蛋白：TGF-β如何驅(qū)動(dòng)腦駐留巨噬細(xì)胞

SMAD4是經(jīng)典TGF-β信號的中心樞紐。


首先，激活后的TGF-β受體會誘導(dǎo)SMAD蛋白(即SMAD2 和SMAD3)的磷酸化，這些蛋白在與SMAD4二聚化后易位到細(xì)胞核中。

其次，非經(jīng)典TGF-β信號能夠轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)信號級聯(lián)的SMAD4獨(dú)立激活，包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)、Rho相關(guān)蛋白激酶(ROCK)和TGF-β-激活激酶1(TAK1)。

小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄特征就是SMAD4依賴的�；�因組多組學(xué)分析顯示，胚胎腦駐留巨噬細(xì)胞中SMAD4的缺失擾亂了小膠質(zhì)細(xì)胞的生理成熟過程，同時(shí)使小膠質(zhì)細(xì)胞獲得了BAM-2信號。缺失SMAD4的小膠質(zhì)細(xì)胞會造成小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力的損傷。

不過，但BAMs的轉(zhuǎn)錄特征似乎與SMAD4無關(guān)。因?yàn)樵谙嚓P(guān)基因表達(dá)中，CD163和LYVE1保留了它們對BAMs的高度特異性，表明其不受SMAD4的調(diào)控。同時(shí)，C1qa、Spi1、Fcgr3、Fcgr1等巨噬細(xì)胞系基因在兩種基因型之間的表達(dá)沒有差異。

疾病和生理中的功能

神經(jīng)炎癥相關(guān)：

• 模型顯示：腦內(nèi)駐留的巨噬細(xì)胞不需要向腦源性T細(xì)胞遞送中樞神經(jīng)系統(tǒng)衍生的抗原來啟動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。
• 顱內(nèi)腦膜炎感染模型顯示：駐留的腦膜巨噬細(xì)胞在感染后減少，單核細(xì)胞滲入并分化為CD206+ 巨噬細(xì)胞。這些循環(huán)單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組和應(yīng)對二次微生物感染的能力上存在顯著差異，表明感染可以造成巨噬細(xì)胞長期的功能異質(zhì)性。
• 腦損傷、感染和血管功能障礙等多種疾病中均觀察到CD163+ PVM積聚。不過這是否由于PVM的局部增殖或單核細(xì)胞的募集依然存在爭議。

神經(jīng)退行性病變：

• 阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化癥等多種神經(jīng)退行性疾病中，脈絡(luò)叢是重要的作用部位。該部位最多的免疫細(xì)胞就是脈絡(luò)叢巨噬細(xì)胞。
• 臨床前模型中：PVM被發(fā)現(xiàn)有助于中風(fēng)急性期的血管滲漏和粒細(xì)胞重新聚集，與高血壓相關(guān)的認(rèn)知和BBB功能障礙、阿爾茨海默病的神經(jīng)血管改變相關(guān)。

•  

  同時(shí)相反的是，PVM在消除大腦淀粉樣血管病變中的淀粉樣蛋白方面起到了正面作用。

 

其他：

• 硬腦膜竇是免疫監(jiān)視的場所，抗原提呈細(xì)胞在那里可以捕獲腦源性抗原并與T細(xì)胞相互作用。硬腦膜MHCIIHI巨噬細(xì)胞很可能參與了這個(gè)免疫中樞的功能。
• 缺乏中樞神經(jīng)系統(tǒng)巨噬細(xì)胞的小鼠模型提示：脈絡(luò)叢巨噬細(xì)胞可調(diào)節(jié)腦脊液的動(dòng)態(tài)平衡。

小結(jié)

體內(nèi)特異性靶向是腦組織駐留巨噬細(xì)胞亞群開發(fā)的重點(diǎn)難題，同時(shí)還需要更進(jìn)一步識別它們在生理或病理?xiàng)l件下的功能。


參考文獻(xiàn)：
1.Simone Brioschi, Julia A. Belk,etc. A Cre-deleter specific for embryo-derived brain macrophages reveals distinct features of microglia and border macrophages, Immunity 2023, ISSN 1074-7613,https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.028.
2.Wiebke Mildenberger, Sebastian A Stifter, Melanie Greter, Diversity and function of brain-associated macrophages, Current Opinion in Immunology, Volume 76,2022,102181,ISSN 0952-7915, https://doi.org/10.1016/j.coi.2022.102181.
3.Yu F, Wang Y,etc. Phagocytic microglia and macrophages in brain injury and repair. CNS Neurosci Ther. 2022 Sep;28(9):1279-1293. doi: 10.1111/cns.13899. Epub 2022 Jun 25.
4.Prinz M,Masuda T,etc. Microglia and Central Nervous System-Associated Macrophages-From Origin to Disease Modulation. Annu Rev Immunol. 2021 Apr 26;39:251-277. doi: 10.1146/annurev-immunol-093019-110159. Epub 2021 Feb 8.