Molecular Cancer（IF: 41）| 血清外泌體miRNA在T1期結(jié)直腸癌中精準(zhǔn)鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

T1期結(jié)直腸癌患者中黏膜下浸潤(rùn)深度>1000μm、淋巴血管浸潤(rùn)陽性、腫瘤分化差和高腫瘤出芽等級(jí)被認(rèn)為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 (LNM) 的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，任何在內(nèi)窺鏡切除標(biāo)本中表現(xiàn)出一種或多種這些危險(xiǎn)因素的患者都建議進(jìn)行額外手術(shù)治療。然而當(dāng)前這些用于LNM風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的病理因素陽性預(yù)測(cè)值 (PPV) 較低。術(shù)后切除標(biāo)本檢查證明了根據(jù)當(dāng)前的病理特征被視為高風(fēng)險(xiǎn)患者中只有約10-15% 的患者出現(xiàn)了LNM。很多研究也強(qiáng)調(diào)目前根治性手術(shù)導(dǎo)致多達(dá)70% 的T1期結(jié)直腸癌患者過度治療。因此，當(dāng)務(wù)之急是開發(fā)更準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物以便于可靠地識(shí)別真正高危的 LNM 陽性患者，并使大多數(shù)患者免于接受內(nèi)窺鏡切除術(shù)的治療。

近期，Molecular Cancer雜志發(fā)表了一項(xiàng)鑒別T1期結(jié)直腸癌中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的新型生物標(biāo)志物的回顧性研究¹。研究人員構(gòu)建了一種全新的評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型，相比僅僅依靠傳統(tǒng)的病理特征的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，全新的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型在不遺漏任何真正的LNM陽性患者的同時(shí)，可以將LNM的假陽性率降低76%。這在減少這種惡性腫瘤的過度治療負(fù)擔(dān)方面可能具有重要的臨床變革性。

這種全新的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型包含了血清外泌體miRNA、血清游離miRNA以及病理特征因素。在發(fā)現(xiàn)階段，總共分析了58名LNM陽性（LNP）和51名LNM陰性（LNN）的患者血清。研究人員首先比對(duì)了血清外泌體中和游離的4種相同miRNA(miR-181b, miR-193b, miR-195,miR-411)在診斷T1期CRC患者是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的每個(gè)外泌體miRNA的診斷效果要優(yōu)于游離的miRNA：miR-181b (AUC; 0.64 vs. 0.70), miR- 193b (AUC; 0.61 vs. 0.69), miR-195 (AUC; 0.77 vs. 0.79), and miR-411 (AUC; 0.63 vs. 0.80)。邏輯回歸構(gòu)建的聯(lián)合診斷模型也是相似的結(jié)果（圖1），這也提醒我們?cè)谄渌�疾病中是否也存在類似的情況。最后整合外泌體中和游離的miRNA診斷模型顯示了更高的診斷效能（圖1），并且在一個(gè)獨(dú)立的包含142名CRC患者的驗(yàn)證隊(duì)列中，聯(lián)合診斷模型也體現(xiàn)出了優(yōu)異的診斷效果（AUC; 0.84）。

圖1 血清外泌體和游離miRNA診斷T1CRC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

隨后研究人員將淋巴浸潤(rùn)，腫瘤出芽分級(jí)，血管浸潤(rùn)，腫瘤大小等病理因素納入到上述的聯(lián)合診斷模型中，構(gòu)建了全新的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型（Risk-stratification mode），并且相比其他診斷模型，在驗(yàn)證隊(duì)列中這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型具有最高的診斷效能（圖2）。研究人員利用決策曲線分析了全新的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型和當(dāng)前僅靠病理因素診斷下手術(shù)對(duì)患者的收益效果（圖2），結(jié)果顯示了僅靠當(dāng)前的病理因素，所有病人都需要根治性手術(shù)，但是依據(jù)這種全新的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型手術(shù)只對(duì)真正LNM陽性的患者具有凈收益，因此這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型在鑒別真正高危的 LNM 陽性患者上具有重要的臨產(chǎn)價(jià)值。

圖2 構(gòu)建全新的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型

根據(jù)目前的指南，驗(yàn)證隊(duì)列中 92% 的患者接受了不必要的手術(shù)（圖3）。相比之下，優(yōu)化的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型顯著降低了76%患者的根治性手術(shù)頻率，同時(shí)遺漏了不到1% 的 LNM陽性患者（圖3）. 此外風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型中高�；颊叩腖NP陽性百分比要比現(xiàn)行指南高出4倍。這種全新的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型可以穩(wěn)健的識(shí)別真正患有 LNM 并需要根治性手術(shù)的 T1 CRC 患者，避免過度治療并降低與此類手術(shù)相關(guān)的醫(yī)療保健成本。

圖3 對(duì)比當(dāng)前指南和風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)模型（HR: high risk; LR: low risk）

單一的生物標(biāo)志物在臨床診斷效能上非常有限，聯(lián)合性的標(biāo)志物已經(jīng)成為當(dāng)前研究的趨勢(shì)。大量的研究已經(jīng)表明了外泌體在疾病診斷上具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)，例如本研究中發(fā)現(xiàn)的外泌體miRNA標(biāo)志物要優(yōu)于游離miRNA。目前很多臨床指標(biāo)的診斷效果欠佳，外泌體是一個(gè)很好的輔助工具，借助組學(xué)技術(shù)進(jìn)行外泌體標(biāo)志物的開發(fā)，聯(lián)合其他病理特征、影像學(xué)指標(biāo)及不同類型的生物標(biāo)志物構(gòu)建聯(lián)合模型勢(shì)必成為全新的研究模式。

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