抑郁癥（MDD）是一種患病率高達(dá)17%的神經(jīng)精神疾病，是致殘和自殺的主要原因。靜息態(tài)功能磁共振成像（rsfMRI）是一種非侵入性的全腦功能連接研究技術(shù)，在抑郁癥的診斷中表現(xiàn)出巨大的價(jià)值。大量研究表明，抑郁癥患者在情緒相關(guān)腦區(qū)顯示異常的靜息態(tài)功能連接（rsFC），如腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層（vmPFC）、背外側(cè)PFC（dlPFC）、前扣帶回（ACC）、杏仁核（AMY）、丘腦（TH）、紋狀體（Str）和海馬（HP），但MDD患者大腦功能連接異常的機(jī)制還不清楚。

1.MDD患者與星形膠質(zhì)細(xì)胞功能缺陷小鼠具有一致的rsFC改變

使用Itpr2敲除小鼠（Itpr2-/-）誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號(hào)缺失導(dǎo)致其功能缺陷，行為學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Itpr2-/-小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為，rsfMRI分析顯示星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+活性降低導(dǎo)致全腦范圍的rsFC變化，其中變化最顯著的腦區(qū)包括mPFC、TH、AMY、Str、軀體感覺(jué)皮層（SsCx）、韁核（Hb）、中縫背核（DRN）、視覺(jué)皮層（VCx）、上丘（SC）和小腦前葉（Ant），這些腦區(qū)一般稱為“抑郁相關(guān)網(wǎng)絡(luò)”。

通過(guò)對(duì)1080名MDD患者和931名健康對(duì)照的rsfMRI數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)MDD患者與Itpr2-/-小鼠具有高度一致的rsFC變化，尤其是與mPFC相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)。

圖1：MDD患者與Itpr2-/-小鼠具有相似的rsFC改變

2.mPFC腦區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)抑郁相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的rsFC變化

通過(guò)光遺傳學(xué)技術(shù)特異性激活mPFC腦區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞，rsfMRI結(jié)果顯示激活星形膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)Itpr2-/-小鼠51%（78/153）的抑郁相關(guān)網(wǎng)絡(luò)rsFC發(fā)生相反的變化，其中有67個(gè)rsFC在Itpr2-/-小鼠中降低但在激活星形膠質(zhì)細(xì)胞后顯著增加，說(shuō)明激活mPFC星形膠質(zhì)細(xì)胞可以顯著緩解Itpr2敲除引起的抑郁相關(guān)網(wǎng)絡(luò)rsFC改變。

圖2：光激活mPFC星形膠質(zhì)細(xì)胞增加抑郁相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的rsFC

3.星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)激活mPFC -Str神經(jīng)環(huán)路逆轉(zhuǎn)rsFC變化并改善抑郁樣行為

錳離子增強(qiáng)磁共振成像 （MEMRI）技術(shù)發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能缺陷顯著損害mPFC-Str神經(jīng)環(huán)路的功能連接，而光遺傳激活mPFC星形膠質(zhì)細(xì)胞可顯著增加Itpr2-/-小鼠mPFC-Str環(huán)路的rsFC。另外，光遺傳直接激活mPFC-Str環(huán)路可逆轉(zhuǎn)Itpr2-/-小鼠異常的rsFC變化并改善其抑郁樣行為。

圖3.光遺傳激活mPFC-Str環(huán)路逆轉(zhuǎn)rsFC變化并改善抑郁樣行為

結(jié)論

 本文通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性基因敲除小鼠結(jié)合抑郁癥患者的神經(jīng)影像學(xué)研究揭示MDD患者異常腦功能連接的細(xì)胞機(jī)制，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙影響全腦范圍的rsFC，尤其是與mPFC相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，光遺傳激活mPFC星形膠質(zhì)細(xì)胞主要通過(guò)增加mPFC-Str環(huán)路的功能連接來(lái)改善小鼠的抑郁樣行為，提示星形膠質(zhì)細(xì)胞在改善抑郁癥異常腦功能連接中的治療潛力。

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