一、溶瘤病毒療法行業(yè)概況
1.1
定義
溶瘤病毒( oncolytic virus OVs)，“溶瘤”即將腫瘤“溶解”（也就是殺死），它是一類新的治療藥物，通過選擇性殺傷腫瘤細胞和誘導全身抗腫瘤免疫的雙重作用機制實現(xiàn)抗腫瘤效果。溶瘤病毒治療癌癥的基本思路是：將天然或經過基因重組的病毒，選擇性地感染癌細胞，通過病毒自身的復制殺死并裂解癌細胞,釋放出的病毒繼續(xù)侵入癌細胞發(fā)揮作用。與此同時，癌細胞裂解后釋放的腫瘤抗原便能夠引起免疫應答反應，引導免疫系統(tǒng)對其他癌細胞甚至遠端病灶展開攻擊。
溶瘤病毒是一個功能分類，并不是一個生物學分類，至今用于溶瘤治療的病毒高達數十種。根據其是否進行過改造，主要可以分為兩類:一類是經過基因重組優(yōu)先在腫瘤細胞內進行增殖的病毒，主要有單純皰疹病毒、腺病毒、麻疹病毒以及牛痘病毒等。另一類是野生型病毒株和天然的弱毒病毒株，比如呼腸孤病毒，新城疫病毒和副痘病毒等。
圖表1 常用溶瘤病毒比較
與其他腫瘤免疫療法相比較，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、不良反應小、多種殺傷腫瘤途徑、避免耐藥性以及成本低廉等優(yōu)勢。溶瘤病毒可以在不同類型的腫瘤和不同進展階段的腫瘤，甚至在轉移性和無法治愈的癌癥中提高總的生存率。對于晚期癌癥病人，溶瘤病毒療法被認為是挽救生命重要的手段之一，而且溶瘤病毒治療能夠誘導達到完全消退或緩解。
圖表2 適用于腫瘤治療的幾種溶瘤病毒示意圖
資料來源：Front Med，智銀醫(yī)藥資料庫
1.2
作用原理
1.2.1 基本原理
2019年美國癌癥研究協(xié)會（American Association for Cancer Research, AACR）在其年度抗癌報告中將溶瘤病毒歸類為繼手術、放療、化療和靶向治療后，新的免疫治療方法。它摒棄了傳統(tǒng)手術治療容易造成患者創(chuàng)口大、易感染，及放射治療過程中殺敵一千、自損八百的敵我不分和化學藥物治療過程中極易產生耐藥性，副作用明顯等治療短板，將個性化靶向治療方法真正的應用到臨床。
目前大多數溶瘤病毒的開發(fā)都是基于野生型病毒的改造，當然包括應用最大的腺病毒或腺相關病毒的重塑。但無論如何改變，溶瘤病毒對腫瘤細胞的殺傷機制都基本概括為以下三點：
（1）溶瘤病毒通過病毒特異性受體介導的機制進入細胞。通常，在腫瘤細胞上高度表達特定的病毒進入受體；另外，還有通過重新靶向溶瘤病毒以通過腫瘤特異性受體進入細胞來改善腫瘤選擇性的努力。
（2）與正常靜止細胞相比，腫瘤細胞具有高代謝和復制活性，快速的細胞分裂增加了病毒復制。此外，腫瘤驅動突變特異性地增加了腫瘤細胞中病毒復制的選擇性，且許多腫瘤細胞具有抗病毒I型干擾素信號傳導的缺陷，因此支持選擇性病毒復制。
（3）腫瘤微環(huán)境中病毒復制會促使先天免疫和適應性免疫激活，這種激活限制了病毒在正常細胞中的傳播。重要的是，病毒的存在以及細胞裂解、腫瘤抗原的釋放和危險相關的分子模式，可以克服腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制并促進抗腫瘤免疫。
眾所周知，腫瘤不只是一大團癌細胞無規(guī)則的聚集在一起，而是一個復雜的系統(tǒng)。里面不僅僅有癌變的細胞，還有很多共生的正常細胞，比如血管細胞，免疫細胞等，正常細胞和癌細胞之間相互作用，相互影響。
圖表3 溶瘤病毒療法的發(fā)展及作用機制
1.2.2 “冷腫瘤”與“熱腫瘤”
免疫細胞是最常見的、與癌細胞共生的正常細胞類型。如果浸潤腫瘤組織中的免疫細胞多，那么這個腫瘤就是“熱腫瘤（hot tumor）”，反之則是“冷腫瘤（cold tumor）”。大家之所以這么關心癌細胞的冷熱，是因為現(xiàn)在很受追捧的“免疫檢查點抑制劑療法”對“熱腫瘤”有用，而對“冷腫瘤”基本無效。因為熱腫瘤中已經存在免疫細胞，尤其是T淋巴細胞，但是這些T細胞已經被腫瘤細胞結合并束縛，而免疫檢查點抑制劑能夠解除腫瘤對T細胞的“剎車”效應，這些被釋放的T細胞能夠迅速動員，快速殺傷腫瘤細胞。
而對于“冷腫瘤”來說，免疫細胞很難識別并殺傷，免疫檢查點阻斷劑也就很難發(fā)揮功效。從這一點出發(fā)，對于有極少腫瘤浸潤性T淋巴細胞（TIL）附著的“冷腫瘤”來講，通過抗原暴露的方式激活全身免疫，招募高水平的腫瘤浸潤性T淋巴細胞包圍腫瘤細胞，使“冷腫瘤變熱”，無疑是溶瘤病毒最好的抗腫瘤方式。
圖表4 免疫性冷腫瘤的治療方式概述圖
1.2.3 表位擴張效應與良好預后
在細胞免疫過程中，依據抗原表位刺激機體免疫應答的強弱，可將其分為兩類：（1）優(yōu)勢表位（dominant epitope），其具有強免疫原性，在剛開始接觸免疫細胞時，可首先激發(fā)免疫反應；（2）隱蔽表位（cryptic epitope），其隱藏于抗原大分子內部或密度較低，在后續(xù)應答過程中，才可激活免疫細胞。
已發(fā)現(xiàn)，特定抗原刺激機體后，免疫系統(tǒng)首先針對優(yōu)勢抗原表位產生應答，但往往尚不足以清除該抗原，隨著免疫應答過程的持續(xù)，機體可相繼針對更多抗原表位（包括隱蔽表位）產生應答，而整個免疫反應也隨之增大，此現(xiàn)象稱為表位擴張（epitope spreading）。
良好的預后是臨床實驗期望的結果。腫瘤組織經溶瘤病毒處理后，能夠激發(fā)局部的甚至是全身性的免疫反應，進一步攻擊腫瘤殘存碎片，通過表位擴張現(xiàn)象清除隱藏或發(fā)生轉移的腫瘤細胞，使患者預后良好，達到不再復發(fā)或者惡化轉移的目的。
當然，表位擴展的過程中更多的需要我們臨床醫(yī)生依據臨床表現(xiàn)做出適當的藥物或人為干預，以防誘發(fā)自身免疫疾病。Kaufman等人于2016年綜述了目前已知的溶瘤病毒在人體腫瘤細胞中復制并激活局部及全身免疫反應的分子細節(jié)。即溶瘤病毒的治療功效取決于直接的細胞裂解作用和間接的抗腫瘤免疫反應激活這兩者的結合。
腫瘤細胞一旦感染溶瘤病毒后會啟動由內質網（endoplasmic, ER）應激和遺傳毒性應激組成的抗病毒反應。這種反應導致活性氧（reactive oxygen species, ROS）的上調和抗病毒細胞因子產物的啟動。ROS和細胞因子，特別是（I型干擾素（type I interferons, IFNs）會從被感染的癌細胞中釋放出來并激活抗原遞呈細胞antigen presenting cells, APC）、CD8+ T細胞和自然殺傷性（natural killer, NK）細胞等免疫細胞。
緊接著，溶瘤病毒積累到一定量后，產生溶瘤效應，釋放病毒后代，進一步釋放病源相關分子模式，危險相關分子模式信號以及包括新抗原在內的腫瘤相關抗原。其中，釋放的病毒后代通過傳播繼續(xù)感染其他腫瘤細胞。
圖表5 溶瘤病毒誘導局部和全身抗腫瘤免疫
1.3
發(fā)展歷程
實際上，OVs的發(fā)現(xiàn)已經有百年歷史，大致可分為3個階段：野生病毒株發(fā)現(xiàn)應用階段（1904-1990年）、基因改造病毒株研發(fā)階段（1991-2000年）和基因插入及聯(lián)合治療增效階段（21世紀）。
20世紀早期，不斷存在病毒感染的腫瘤患者出現(xiàn)病情緩解或痊愈的案例，這引起了研究人員的好奇，隨后便誕生了溶瘤病毒的概念及相關研究。
20世紀中后期，研究人員開始使用免疫接種或病毒感染的方式，進行癌癥腫瘤治療并取得一定成效。但由于當時技術有限，臨床主要都是采用天然弱病毒株（水痘病毒、麻疹病毒等），這類毒株對腫瘤細胞殺傷能力有限，容易激活宿主免疫系統(tǒng)被清理，還易引發(fā)相關的并發(fā)癥，研究人員難以有效控制病毒病原性。而當時，化療和放療又顯示出了顛覆性的療效，使得溶瘤治療被忽視，研究跌入低估。
20世紀晚期，隨著病毒學和基因工程技術的不斷發(fā)展，研究人員能夠對病毒基因進行改造，這大大提高了溶瘤病毒在腫瘤治療方面的效果、特異性和安全性。之后，溶瘤病毒就開啟了腫瘤治療的新紀元。
圖表6 溶瘤病毒發(fā)展歷程
進入21世紀，截至2021上半年，全球已有至少四款溶瘤病毒療法獲批上市，分別為rigvir（ECHO-7病毒）、安柯瑞（重組人5型腺病毒）、T-Vec（單純皰疹病毒），Delytact。
1998年美國基于HSV-1再次深度開發(fā)為G207試用于惡性神經膠質瘤I期臨床試驗(Whisenhunt et al 2015)，再到2009年日本基于HSV-1開發(fā)的第三代溶瘤病毒G47Delta開展針對膠質母細胞瘤的I 期臨床試驗(Fukuhara et al 2005)。
2015年被美國食品藥品監(jiān)督局（U.S. Food and Drug Administration, U.S. FDA）批準美國安進(Amgen)公司上市的基于HSV-1（1型單純皰疹）病毒基因改造產品 T-VEC（talimogene laherparepvec）（隨后被歐盟批準上市），是第一個獲批應用于臨床的靶向黑色素實體瘤治療的溶瘤病毒，可明顯延長患者的總生存期，這標志著溶瘤病毒治療已經走向成熟。
T-VEC 的開發(fā)是基于皮膚和淋巴結有轉移性黑色素瘤損傷患者的三期臨床試驗，通過可致唇皰疹的1型單純皰疹病毒（HSV-1）共表達免疫激活蛋白粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）經瘤體內注射，感染腫瘤細胞并在其內復制、裂解癌組織，并激活全身免疫反應的過程，主要用于治療轉移性，經手術無法祛除的黑色素瘤，屬第二代HSV-1產品。
圖表7 已上市溶瘤病毒
1.4
溶瘤病毒常見種類
溶瘤病毒療法基于病毒的細胞裂解能力對腫瘤細胞進行殺傷，有多種常用病毒并可通過基因編輯技術進行修飾以提高靶向效率。
病毒因其天然的細胞裂解功能，是殺傷腫瘤細胞的有效選擇。從最初的天然病毒到經過基因編輯的病毒，溶瘤病毒的種類也從最初的皰疹病毒發(fā)展到十多種常用的病毒，其中腺病毒以其基因編輯的簡易性和使用的靈活性成為了最為常用的溶瘤病毒。其它常用的病毒包括單純皰疹病毒、牛痘病毒、新城疫病毒、麻疹病毒、呼腸孤病毒、柯薩奇病毒、脊髓灰質炎病毒等。溶瘤病毒的種類跨越單鏈到雙鏈，從RNA到DNA，從天然到基因編輯，極大地提升了該療法的在實體瘤臨床治療中的靈活性。
圖表8 主要的溶瘤病毒對比
1.5
溶瘤病毒療法與其它腫瘤療法對比
溶瘤病毒療法由于病毒獨特的生物特性，對于實體瘤療效顯著，總體副作用較低，價格較其它創(chuàng)新療法低，為腫瘤患者提供了新的治療選擇。
傳統(tǒng)腫瘤療法包括手術切除、化療、放療，對早期腫瘤具有較強的殺傷力，患者預期良好，但是對于中晚期患者通常療效不佳，加之傳統(tǒng)療法的高侵入性和影響廣泛的不良反應，該類療法在中晚期患者治療中的地位逐漸被新型免疫療法所替代。新型療法涵蓋了幾個大類包括腫瘤免疫抗體藥物、細胞基因治療、溶瘤病毒療法等。溶瘤病毒療法的研究開發(fā)長期集中在實體瘤適應癥，得益于其獨特的生物特性，該療法在實體瘤治療上有著獨特的優(yōu)勢。在建立符合臨床要求的安全性和有效性的基礎上，溶瘤病毒療法未來可能深入不同的血液瘤適應癥，為廣大患者提供新的治療選擇。
圖表9 OV優(yōu)劣勢分析對比
1.6
產業(yè)鏈
溶瘤病毒藥物行業(yè)產業(yè)鏈的上游市場參與者為原材料、儀器設備提供商，以及CMO/CDMO企業(yè)；中游環(huán)節(jié)主體為各類藥物研發(fā)機構，包括醫(yī)藥公司和科研院所與研發(fā)團隊，下游涉及腫瘤醫(yī)療服務機構以及腫瘤患者。
圖表10 中國溶瘤病毒藥物行業(yè)產業(yè)鏈
產業(yè)鏈上游分析
溶瘤病毒藥物研發(fā)的上游主要參與者包括原材料、儀器設備提供商以及CMO/CDMO企業(yè)。溶瘤病毒藥物大多處于臨床試驗階段，僅有T-VEC、安柯瑞實現(xiàn)商業(yè)化生產。在溶瘤病毒藥物新藥研發(fā)過程中，原材料、儀器設備等成本不足30%，主要成本來源于臨床試驗，尤其III期臨床開發(fā)成本巨大，通常，每個病人平均花費為100萬元人民幣，新藥研發(fā)對企業(yè)技術實力與資金實力提出雙重考驗。
CMO/CDMO企業(yè)可負擔研發(fā)環(huán)節(jié)的生產任務，使溶瘤病毒藥物研發(fā)企業(yè)專注于研發(fā)環(huán)節(jié)，進一步提高新藥研發(fā)效率。在新藥研發(fā)的不同階段，CMO/CDMO承擔不同等級的生產任務，實驗室CMO/CDMO業(yè)務集中于藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前開發(fā)階段，工廠CMO/CDMO聚焦于臨床研究和商業(yè)化生產。中國CMO/CDMO行業(yè)企業(yè)集中程度低，市場競爭程度高。病毒載體領域的CMO/CDMO企業(yè)主要有和元上海、五加和、賽諾生等。
圖表11 病毒載體領域CMO/CDMO企業(yè)舉例
產業(yè)鏈中游分析
中國溶瘤病毒藥物行業(yè)中游涉及各類藥物研發(fā)機構，安進公司研發(fā)的T-VEC是首個被全球認可的溶瘤病毒藥物。
盡管溶瘤病毒藥物的臨床研究進展不斷深入，如何提高腫瘤靶向性、選擇和優(yōu)化載體細胞、藥物安全性、抗體中和作用以及病毒擴散等技術難點仍待解決。盡管溶瘤病毒藥物的研發(fā)存在技術難點，但在殺傷腫瘤細胞方面其具備明顯優(yōu)勢，前景廣闊。國際巨頭紛紛通過并購或合作布局溶瘤病毒藥物研發(fā)。
圖表12 溶瘤病毒技術難點
產業(yè)鏈下游分析
伴隨老齡化的加深、居民生活環(huán)境與生活習慣的改變，中國癌癥發(fā)病人數逐年增加，導致對腫瘤治療需求迫切，醫(yī)院腫瘤醫(yī)療服務收入快速增長。按地域市場統(tǒng)計，三線及其他城市占中國醫(yī)院腫瘤醫(yī)療服務收入最大比例。三線及其他城市腫瘤醫(yī)療服務收入由2014年的1,136億元人民幣增長至2019年的2,128億元人民幣，年復合增長率為12.5%。預計未來五年，三線及其他城市腫瘤醫(yī)療服務收入將繼續(xù)以13.4%的年復合增長率保持增長，2024年，服務收入將達到3,831億元�，F(xiàn)階段，中國腫瘤醫(yī)療服務市場仍存在篩查、治療滲透率低的問題，存在巨大發(fā)展?jié)摿�，預計整體腫瘤醫(yī)療服務收入未來五年復合增長率為11.9%，2024年，收入規(guī)模達6,543億元人民幣，整體腫瘤醫(yī)療服務市場的增長必將帶來溶瘤病毒藥物銷量的增長。
圖表13 2014-2019年中國各線城市醫(yī)院腫瘤醫(yī)療服務收入
2.1
抗腫瘤藥物市場
2.1.1 全球發(fā)病人數
腫瘤已成為危害人類健康最嚴重的疾病之一，發(fā)病人數持續(xù)增加，死亡率高，當前傳統(tǒng)腫瘤治療手段仍存在許多未被滿足的臨床需求，溶瘤病毒療法提供了新的治療方式。
2020年，全球惡性腫瘤總發(fā)病人數達到1,929萬人，隨著人口老齡化、不良生活習慣以及社會環(huán)境因素的影響，預計腫瘤發(fā)病人數將持續(xù)增加，2025年發(fā)病人數將達到2,162萬，2020至2025年復合年增長率為2.3%。溶瘤病毒作為一種新型腫瘤免疫療法，通過直接裂解腫瘤細胞或者抗腫瘤免疫反應達到殺傷腫瘤細胞的目的，而不影響正常細胞的生長，為廣大惡性腫瘤患者帶來希望。
圖表14 全球與中國腫瘤發(fā)病與死亡人數
2.1.2 抗腫瘤藥物市場規(guī)模
全球及中國抗腫瘤藥物市場近年來持續(xù)增長，隨著腫瘤患者的增加以及腫瘤治療技術不斷創(chuàng)新，預計全球及中國抗腫瘤藥物市場將進一步擴大。
受到全球癌癥人口的增長以及前沿癌癥治療方法興起的共同影響，全球腫瘤藥物市場規(guī)模持續(xù)增長。截至2020年底，全球抗腫瘤藥物市場規(guī)模為159.3億美元，較上年增加15.8億美元，同比增長11.01%；預計2021年全球抗腫瘤藥物市場規(guī)模將達到177.9億美元。
圖表15 全球與中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模
2020年，全球腫瘤藥物市場以靶向藥物為主，占比為60.4%，化療及腫瘤輔助用藥占比較低，腫瘤免疫治療占比為23.4%。隨著技術不斷創(chuàng)新，腫瘤免疫治療市場占比將擴大，2030年預計占比達到47.6%。
圖表16 全球抗腫瘤藥物市場拆分
2.2
溶瘤病毒市場
全球及溶瘤病毒行業(yè)市場規(guī)模在技術創(chuàng)新、政策利好及研發(fā)投入增長的背景下將快速擴增。
2016年至2020年，全球溶瘤病毒市場增長較緩。隨著技術創(chuàng)新，更多溶瘤病毒產品商業(yè)化，預測未來溶瘤病毒市場規(guī)模有快速增長趨勢，預計于2025年全球整體市場規(guī)模達到67.9億美元，2020到2025年（估計）全球溶瘤病毒市場復合年增長率為171.2%。
圖表17 全球及中國溶瘤病毒市場規(guī)模
3.1
腫瘤方面
3.1.1 中國發(fā)病人數
2020年，中國惡性腫瘤總發(fā)病人數約為457萬人，預計未來腫瘤發(fā)病人數將不斷增加，2025年將達到520萬，2020至2025年復合增長率為2.6%。2020年，中國惡性腫瘤死亡人數約271萬人，預計2025年達到312萬人。在患者增加以及腫瘤領域大量未被滿足的臨床需求推動下，溶瘤病毒療法市場將不斷擴大。
圖表18 中國腫瘤發(fā)病與死亡人數
3.1.2 抗腫瘤藥物市場規(guī)模
腫瘤治療技術的不斷創(chuàng)新使得中國腫瘤治療市場未來幾年也處于上升態(tài)勢。預計中國抗腫瘤藥物市場在2025年將會達到603億美元，年復合增長率為16.1%。
圖表19 中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模
目前，中國抗腫瘤藥物市場中化療及輔助用藥占主導，達到總市場的63.4％。靶向藥物占29.1％的比例，7.5％為腫瘤免疫治療，滯后于全球市場。隨著政策及監(jiān)管體系的完善、技術不斷成熟和患者負擔能力提高，中國抗腫瘤藥物市場將快速發(fā)展，預計2030年腫瘤免疫治療將占據市場的39.9％，體現(xiàn)出未來腫瘤免疫治療市場的巨大潛力。
圖表20 中國抗腫瘤藥物市場拆分
3.2
溶瘤病毒方面
2016年至2019年，中國溶瘤病毒市場從2.7億元增長到6.7億元，復合年增長率為11.1%。預測未來中國溶瘤病毒市場規(guī)�？焖僭鲩L，中國溶瘤病毒藥物市場規(guī)模將以16.2%的年復合增長率繼續(xù)保持增長，到2024年，市場規(guī)模有望上升至14.3億元。
圖表21 中國溶瘤病毒市場規(guī)模
3.3
市場驅動力分析
3.3.1 醫(yī)藥市場規(guī)模分析
中國是全球第二大醫(yī)藥市場，預計到2025年，中國醫(yī)藥市場規(guī)模將達到3,315億美元，在全球市場份額的比重也將上升到19.4%。同期的中國復合年均增長率為9.6%，將超過全球復合年均增長率（5.7%）。預計2020年至2025年，中國醫(yī)藥市場的復合年均增長率將高于全球其他地區(qū)。受到政策紅利、大量的研發(fā)投入、人口紅利等影響，未來中國醫(yī)藥市場占全球醫(yī)藥市場份額將持續(xù)上升，為溶瘤病毒產業(yè)發(fā)展帶來充足的市場空間。
圖表22 全球及中國醫(yī)藥市場
3.3.2 研發(fā)投入分析
由于患者需求的增長、相關政策的支持以及創(chuàng)新技術的推出，中國醫(yī)藥研發(fā)投入增速加快，將推動溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展。
中國醫(yī)藥研發(fā)開支占營收比低于同期水平
2019年全球醫(yī)藥研發(fā)開支占營收比為13.8%，而中國市場占比僅為8.9%。隨著政策和人才紅利的推動，預計未來中國制藥企業(yè)將加大創(chuàng)新藥物研發(fā)開支，溶瘤病毒行業(yè)具有較大市場潛力與增長空間。
中國醫(yī)藥研發(fā)開支具有較大增長潛力，利于溶瘤病毒產業(yè)快速發(fā)展
2020年，中國醫(yī)藥研發(fā)開支為247億美元，占全球總開支的12.1%。預計到2025年，中國醫(yī)藥研發(fā)開支將達到496億美元，占全球醫(yī)藥開支比重的16.8%。同期復合年增長率為15.0%，為全球醫(yī)藥研發(fā)開支復合年均增長率的近2倍。在利好政策背景下，研發(fā)開支的增長將推動溶瘤病毒的技術創(chuàng)新與臨床轉化，促進溶瘤病毒產業(yè)快速發(fā)展。
圖表23 全球及中國醫(yī)藥研發(fā)開支
3.3.3 投融資分析
受政策、資金、人才支持，中國醫(yī)藥市場受資本市場的青睞�；蛑委煱∣V行業(yè)成為中國資本投資熱點，給予OV產業(yè)發(fā)展資金支持。
中國醫(yī)藥市場受資本市場青睞，預計未來資本投資仍會保持上升趨勢但趨于理性
在2015年，中國醫(yī)藥市場投資金額為32億美元，占全球投資額16.3%。到2019年，中國醫(yī)藥市場資本投資金額為50億美元，同期全球市場為407億美元，占比為12.3%。預計未來，中國和全球醫(yī)藥產業(yè)投資規(guī)模仍會增加。
醫(yī)藥投融資市場活躍，基因治療包括OV領域熱度升溫
據中國基因治療領域融資交易情況顯示，2020年度基因治療領域融資總金額約為101億美元，2016年至2020年復合年增長率達到72.1%。2020年IPO和私募基金的金額顯著增加。預計未來整個醫(yī)藥投融資市場仍會保持較高活躍度，基因治療領域的資本投入不斷增加，資本注入也將推動OV產業(yè)發(fā)展。
但同時溶瘤病毒藥物行業(yè)面臨科研投入風險、給藥技術制約風險、政策性風險、病毒復制受限風險，以及技術替代風險等行業(yè)風險。
圖表24 溶瘤病毒藥物行業(yè)風險
3.3.4 CXO分析
OV相比傳統(tǒng)藥物研發(fā)投入多且研發(fā)生產難度較高，CRO/CDMO服務覆蓋病毒構建及優(yōu)化、規(guī)�；糯�，純化包裝等OV研發(fā)生產流程中各階段，推動OV產業(yè)快速發(fā)展。
OV研發(fā)生產費用及難度較傳統(tǒng)藥物更高，CXO幫助企業(yè)控制成本
OV在研發(fā)生產各個階段的費用均超過傳統(tǒng)藥物，促使企業(yè)與成熟的CXO合作以期控制成本投入。近年來，興起了一批擁有自主知識產權和核心技術的醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)團隊。然而，這類小型或初創(chuàng)企業(yè)往往不具備生產所需的設施，缺乏生產相關的經驗，其通常需要與CDMO公司合作完成項目的研究和開發(fā)。OV作為研發(fā)投入和難度較高的創(chuàng)新療法，CXO通過成熟的生產工藝及設備提供病毒放大生產等服務，幫助企業(yè)控制成本，推動OV產業(yè)發(fā)展。
CDMO在市場中有產能和利潤方面的優(yōu)勢
CDMO公司的基本價值是依托醫(yī)藥研發(fā)精細化、專業(yè)化分工，解決藥物生產所需資質和廠房問題，并幫助醫(yī)藥公司降低生產成本，提高生產效率。隨著全球醫(yī)藥市場的持續(xù)增長以及藥物研發(fā)難度增大、IRR逐年降低，醫(yī)藥公司的研發(fā)模式由內部全產業(yè)鏈研發(fā)轉向將化合物合成和篩選、藥代藥理評價、原料藥和制劑的工藝研發(fā)和生產等相對非核心業(yè)務外包。CDMO利用成熟的生產工藝和平臺在控制成本的同時，加快OV的研發(fā)生產，幫助企業(yè)快速搶占市場份額，取得更大利潤。
圖表25 OV與傳統(tǒng)藥物研發(fā)對比及主要相關CXO
全球已獲批OV及臨床試驗集中在實體瘤領域，現(xiàn)有4款OV產品獲批上市，隨著技術創(chuàng)新、適應癥拓展及臨床試驗的推進，未來OV市場增長空間巨大。
全球共獲批4款OV產品，市場空間巨大
全球最早獲批的溶瘤病毒產品是拉脫維亞SIA Latima/RIGVIR Group公司研發(fā)的Rigvir，用于治療黑色素瘤。之后，中國上海三維生物研發(fā)的安柯瑞成為全球第二款獲批溶瘤病毒產品。近年來，溶瘤病毒獲批產品較少，未來市場發(fā)展空間巨大。
圖表26 全球已獲批OV產品
全球溶瘤病毒臨床試驗集中在實體瘤，聯(lián)合療法較多，病毒種類多樣化
近年來，由于溶瘤病毒針對實體瘤的顯著療效、靶向性等獨特優(yōu)勢，眾多生物技術企業(yè)開始布局溶瘤病毒療法。其與傳統(tǒng)療法或免疫抑制劑的協(xié)同效應明顯，聯(lián)合療法在臨床試驗中較多。病毒種類也呈現(xiàn)多樣化，臨床應用中除腺病毒及皰疹病毒外，還包括呼腸孤病毒、牛痘病毒、脊髓灰質炎病毒等。給藥途徑主要為瘤內注射，其它給藥途徑包括靜脈注射、腹腔內注射等也在探索中。目前全球走在前列的臨床OV產品均已逐步進入三期，其中以Oncolytics Biotech和Candel Therapeutics的為主。其中Oncolytics Biotech是最有希望上市的產品，如若三期臨床順利，最早可在2024年上市。同時我們也注意到一些國內開發(fā)OV的廠商也進入大眾視野。
圖表27 全球及中國領先的OV臨床試驗
4.1
安柯瑞
鼻咽癌是多發(fā)于亞洲的惡性腫瘤，傳統(tǒng)療法對于中晚期及復發(fā)患者預后不理想，OV的上市為這類患者帶來了創(chuàng)新療法
鼻咽癌簡介
鼻咽癌是多發(fā)于鼻咽腔或上咽喉部的實體瘤，是全球最為常見的頭頸部腫瘤之一，全球發(fā)病率約為1/10萬人。在亞洲某些地區(qū)和中國南部的廣東省和香港，該腫瘤最為常見，發(fā)病率可達80~100/10萬人，因此現(xiàn)階段主流意見認為該腫瘤和遺傳有較大關聯(lián)。除了遺傳外，EB病毒感染、不良飲食習慣都是其危險因素。
鼻咽癌診療和未被滿足的臨床需求
鼻咽癌的診斷通常包括臨床表現(xiàn)、活體檢驗和影像診斷。鼻咽癌大多數情況下不適合手術切除，早期根治依賴全身或局部放療，配合后期化療等治療手段5年生存率超80%，是預期較好的實體瘤之一。中晚期患者和復發(fā)患者因為分型復雜和轉移率高，即使聯(lián)合化療或EGFR單抗，療效差異性也較大，總體預期不理想、總體生存率較低，而溶瘤病毒為這類患者提供了新療法。
安柯瑞簡介
安柯瑞是由上海三維生物開發(fā)的一款針對無法切除或復發(fā)轉移的鼻咽癌的溶瘤病毒，于2005年被NMPA批準在中國上市，是全球第二款上市的溶瘤病毒產品，單劑售價接近3000元人民幣。安柯瑞2004年3期臨床試驗結果顯示其客觀有效率較一線化療療法提升較大（72.7% vs. 42.4%），為后來多款OV的研發(fā)提供了許多可借鑒之處。但是由于該產品對正常細胞也具有殺傷力，導致該療法總使用率不高，未進入診療指南所推薦的一線和二線治療。
安柯瑞治療原理
安柯瑞是一款基于腺病毒的注射型基因藥物，通過基因工程的手段研究人員敲除了腺病毒中能夠阻止細胞死亡的E1b蛋白。在引起局部炎癥后，E1b蛋白的敲除加速腺病毒對于被感染細胞的裂解并加速導致癌細胞的死亡。細胞死亡后釋放大量抗原以引起周邊CD4+、CD8+T細胞的免疫反應，繼而對腫瘤細胞起到破壞的作用，形成了一個消滅癌細胞的正循環(huán)，一次或少次用藥即可達到長期療效。
圖表28 安柯瑞治療復發(fā)鼻咽癌的原理
4.2Imlyg
色素瘤是全球最為常見的實體瘤，也是發(fā)展中國家致死率最高的腫瘤之一，OV的發(fā)展為其開拓了治療路徑。
黑色素瘤簡介
黑色素瘤是由人體表皮黑色素細胞異常增殖而來，是最為常見的惡性實體瘤之一，全球
每年約有33萬新增患者，多發(fā)于歐洲、北美和大洋洲。我國每年新增約2萬名新增患者，但因早期篩查不足，大多患者為中晚期，5年綜合生存率不足50%，遠遠低于美國的93%。黑色素瘤的主要誘因為紫外輻射，患者通常長期無保護的在日照下工作或使用美黑機。
黑色素瘤診療和未被滿足的臨床需求
黑色素瘤的診斷通常是組織活體檢查。黑色素瘤與其他實體瘤在治療路徑上相似，因為直接化療效果甚微，絕大多數早中期患者會選擇手術切除，術后輔助治療包括化療和含抗PD-1或抗CTLA-4的抑制劑的免疫療法。早期患者術后預期較好，中晚期患者手術風險大、療效不理想、總體生存率較低，存在復發(fā)后面臨無藥可用或治療效果欠佳的問題。這也體現(xiàn)出對于中晚期患者治療手段的缺乏，而溶瘤病毒療法為這類患者提供了治療選擇。
Imlygic簡介
Imlygic是由安進開發(fā)的一款針對局部不可切除的黑色素瘤的溶瘤病毒產品，于2015年10月被FDA批準在美國上市。單次價格約為6.5萬美金�；颊邇H需使用幾次或至黑色素瘤完全消失，不需長期用藥。但是由于美國黑色素瘤篩查早、總體預期極好，上市后Imlygic銷量一直不佳，再加上關鍵專利將在未來1-3年過期，未來預期類似藥會在需求更大的中國和印度市場發(fā)揮其可代替手術的作用。
Imlygic 治療原理
Imlygic是一個基于單純皰疹病毒的注射型基因藥物，它能夠引起局部炎癥，導致癌細胞的死亡。同時它所表達的人類GM-CSF蛋白能夠有效的聚集樹突狀細胞，從而增加抗原展示，以引起周邊CD4+、CD8+T細胞的免疫反應，繼而對腫瘤細胞起到破壞的作用，形成了一個消滅癌細胞的正循環(huán)，達到一次或少次用藥即治愈的效果。
圖表29 Imlygic治療復發(fā)黑色素瘤的原理
4.3 Delytact
神經膠質瘤是死亡率最高的腫瘤之一，患者通常局限于手術治療，OV療法為中晚期患者帶來了希望。
神經膠質瘤簡介
神經膠質瘤是死亡率最高的腫瘤之一，是一種最為常見的中樞神經系統(tǒng)腫瘤，其特點為
分型眾多，治療困難，多發(fā)于白人，亞洲人和非洲人群中發(fā)病率則較為低。神經膠質瘤
發(fā)病和多種原因相關包括腫瘤起源、家族遺傳、病毒感染、生化環(huán)境、不良飲食習慣以
及電磁輻射等。
神經膠質瘤診療和未被滿足的臨床需求
神經膠質瘤的診斷通常依靠神經影像學檢查，神經膠質瘤主要治療手段為手術切除，但是手術風險較大，特別是位于控制運動和語言腦葉的腫瘤，切除不當會導致患者的終身殘疾，如果切除不完全則可能需要二次開顱手術。其次術后顱內壓力可能會升高，需做分流術。除了手術切除外，放射治療和化療也可作為次要治療手段，但是放療療效根據分型不同差異性大，神經膠質瘤的化療則需要考慮血腦屏障，極大的限制了可使用的化藥類型，體現(xiàn)患者治療選擇的局限性，因此眾多藥企都對該適應癥做出創(chuàng)新療法布局。
Delytact簡介
Delytact是由日本第一三共和東京大學聯(lián)合開發(fā)的一款針對神經膠質瘤的溶瘤病毒產品，于2021年被日本厚生勞動省批準上市，成為全球首款針對腦部腫瘤的溶瘤病毒產品，產品售價將由厚生勞動省審查決定。根據其2期臨床中期結果顯示，13例神經膠質瘤患者的1年生存率達到92.3%，僅有兩名患者有嚴重不良反應，均為2級發(fā)熱。Delytact也已開展多項針對其他適應癥及聯(lián)合其他療法的臨床試驗，展現(xiàn)出與CTLA-4抑制劑和射頻消融等的協(xié)同作用，在胃癌、前列腺癌及肝癌等疾病都表現(xiàn)出有效的腫瘤殺傷能力，未來有望擴展適應癥，并與其他療法聯(lián)合用于腫瘤治療。
Delytact治療原理
Delytact是一款基于第三代單純皰疹病毒的注射型基因藥物，通過基因工程的手段研究人員敲除了γ34.5、ICP6、α47基因，這些敲除減弱了病毒性、加強了靶向性、增強了病毒復制率，對溶瘤病毒的功能性和安全性有了飛躍性的提高。
圖表30 Delytact治療神經膠質瘤的原理
國外OV公司
1. Oncolytics Biotech
Oncolytics Biotech始創(chuàng)于1998年，是研究溶瘤病毒療法的早期公司之一，公司的主要產品為pelareorep, 是基于呼腸孤病毒的溶瘤病毒療法，早期該藥物運用于頭頸部鱗狀細胞癌的臨床試驗中，現(xiàn)階段臨床研究適應癥集中在乳腺癌，同時也展開了與阿諾制藥在亞洲的合作開發(fā)，也在消化道腫瘤和多發(fā)性骨髓瘤等疾病領域進行了布局，是未來最有希望被批準的產品之一。
創(chuàng)始人（Coffey）
公司的聯(lián)合創(chuàng)始人，Coffey 博士在卡爾加里大學完成了腫瘤學博士學位，重點研究呼腸孤病毒的溶瘤能力。他的研究成果已發(fā)表在各種受人尊敬的科學期刊上，包括 Science、Human Gene Therapy 和 The EMBO Journal。Coffey 博士于 2016 年底接任首席執(zhí)行官，在此之前，他自 2008 年 12 月起擔任首席運營官。自共同創(chuàng)立 Oncolytics 以來，他還2004年12月至2008年12月?lián)问紫茖W官、副總裁1999 年7月至2004年12月?lián)萎a品開發(fā)總監(jiān)，1999 年9月至2000年5月?lián)问紫攧展佟?/span>
產品管線
目前公司的管線均針對pelareorep開發(fā)的聯(lián)合療法。
圖表31 Oncolytics Biotech主要管線
臨床研究計劃
臨床開發(fā)計劃基于 pelareorep 的廣泛適用性，以提高一系列免疫療法的有效性——立即關注檢查點抑制劑——跨越多種癌癥適應癥。主要目標是盡快獲得 pelareorep 的監(jiān)管批準，并基于優(yōu)良的轉移性乳腺癌生存數據、與檢查點批準的抑制劑和生物標志物的協(xié)同作用。第二個目標是與制藥合作伙伴合作，將 pelareorep 擴展到具有商業(yè)價值的新治療領域，包括其他免疫治療藥物。
公司與輝瑞（Pfizer）、默克（Merck KGaA）、默克（Merck）、百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）、羅氏（Roche）和因賽特（Incyte）合作開發(fā)他們的檢查點抑制劑，并開發(fā)項目來評估針對轉移性乳腺癌的臨床研究的有效性和安全性，早期分期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和胃腸道癌，包括胰腺癌、結腸直腸癌和肛門癌。最終在其他適應癥中使用其他免疫療法的潛力很大，這只會推動 pelareorep 治療的潛力。
技術路線
Pelareorep 是一種天然存在的 非致病 性雙鏈 RNA (dsRNA) 病毒的專有分離物，這種病毒通常在環(huán)境水域中發(fā)現(xiàn)，稱為呼腸孤病毒。它正在開發(fā)為一流的靜脈內遞送免疫治療劑，用于治療實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。它激活先天和適應性免疫系統(tǒng)并削弱腫瘤防御機制。這提高了免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力，使腫瘤更容易受到廣泛的腫瘤治療。
Pelareorep 激活先天和適應性免疫系統(tǒng)并削弱腫瘤防御機制。這提高了免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力，使腫瘤更容易受到廣泛的腫瘤治療。Pelareorep 已證明與免疫檢查點抑制劑具有協(xié)同作用，也可能與其他已批準的腫瘤治療具有協(xié)同作用，包括 CAR T 療法、雙特異性抗體以及 CDK4/6 和 PARP 抑制劑。目前正在開展和計劃臨床試驗，以評估 pelareorep 與檢查點抑制劑和靶向治療在實體和血液惡性腫瘤中的結合，因為它正在向轉移性乳腺癌的注冊研究邁進。
由于癌細胞特有的許多因素，Pelareorep 能夠在癌細胞中選擇性復制，但不能在正常細胞中復制，包括：細胞信號通路缺陷；高水平的基因組突變（或關鍵腫瘤抑制基因和癌基因的突變）；來自化學和放射治療的細胞應激Pelareorep 通過激活先天和適應性免疫系統(tǒng)，將免疫無反應的“冷腫瘤”轉化為免疫反應的“熱腫瘤”，增強人體的天然抗癌免疫反應。
感染 pelareorep 的癌細胞會釋放炎性細胞因子。這種炎癥環(huán)境激活自然殺傷 (NK) 細胞并促進 NK 細胞、樹突狀細胞和T細胞遷移到有助于免疫細胞介導的癌細胞死亡的腫瘤微環(huán)境。
在 pelareorep 介導的癌細胞死亡后，腫瘤和病毒相關抗原的釋放被抗原呈遞細胞 (APC) 吸收。然后 APC 處理抗原并將其呈遞給T細胞。這訓練適應性免疫系統(tǒng)識別和殺死癌細胞。適應性免疫反應允許：消除現(xiàn)有的癌細胞、持續(xù)的癌細胞監(jiān)測、預防復發(fā)和提高總體存活率。
圖表32 Oncolytics Biotech溶瘤病毒技術原理示意圖
2. Candel Therapeutics
Candel Therapeutics成立于1999年，是一家專注于OV研發(fā)的美國公司，基于病毒的平臺，針對我們所針對的每種癌癥校準我們的治療方法。這些病毒經過基因工程改造，可最大限度地減少對健康組織的影響，同時最大限度地提高患者對抗腫瘤的免疫反應。
總裁兼CEO（Paul Peter Tak）
Paul Peter Tak 博士自 2020 年 9 月起擔任 Candel 的總裁兼首席執(zhí)行官。他以優(yōu)異的成績獲得了阿姆斯特丹自由大學的醫(yī)學學位，并在萊頓大學醫(yī)學中心接受了內科醫(yī)生、風濕病學家和免疫學家的培訓，并在那里獲得了他的博士學位。他一直是加州大學圣地亞哥分校的臨床醫(yī)學副教授。接下來，他擔任阿姆斯特丹大學 (AMC) 學術醫(yī)學中心 (AMC) 的醫(yī)學教授和臨床免疫學和風濕病學系的創(chuàng)始主席。在此期間，他創(chuàng)立了專注于基因治療的生物技術公司 Arthrogen bv。
他在同行評審期刊上發(fā)表了大量文章（> 570 篇出版物，H-index 130，> 75,000 次引用）并獲得了無數獎項。他被選為英國醫(yī)學科學院院士。
在葛蘭素史克，他擔任高級副總裁、首席免疫官和全球發(fā)展負責人。作為治療領域集群的全球負責人，他監(jiān)督創(chuàng)建了一系列針對癌癥、免疫介導的炎癥性疾病和傳染病的新療法，包括 belantamab mafodotin (Blenrep ® )、NY-ESO1 SPEAR T 細胞療法、STING胞質 DNA 通路激動劑、Benlysta ® sc（和 Benlysta/Rituxan 聯(lián)合療法）、otilimab、抗 CCL17 抗體、抗 OSM 抗體、RIP1 激酶抑制劑、cabotegravir/rilpivirine (Cabenuva ® ) 和 gepotidacin。他還是科學審查委員會的主席，該委員會負責對葛蘭素史克的研發(fā)組合進行科學評估。
在 2018-2020 年期間，Tak 博士擔任 Flagship Pioneering 的風險合伙人以及 Kintai Therapeutics 的總裁兼首席執(zhí)行官，這是一家專注于腸道信號網絡的初創(chuàng)公司，在那里他監(jiān)督了免疫腫瘤學小分子發(fā)現(xiàn)組合的創(chuàng)建、代謝疾病和神經系統(tǒng)疾病。
此外，他還擔任過 Tempero Pharmaceuticals 的總裁兼首席執(zhí)行官，以及 Galvani Bioelectronics、ViiV Healthcare、Sitryx Therapeutics（聯(lián)合創(chuàng)始人）、Omega Therapeutics、Levicept 和 Citryll 的董事會成員。
產品管線
公司主要產品是基于腺病毒的CAN-2409和皰疹病毒的CAN-3110，適應癥包括前列腺癌、腦癌、肺癌、胰腺癌等。其中最為突出的是正在進行的CAN-2409針對膀胱癌的三期臨床試驗，在不遠的將來有望成為集中上市OV中的一員。
圖表33 Candel Therapeutics主要管線
臨床研究進展
前列腺癌
CAN-2409 的隨機對照 2 期臨床試驗，隨后是伐昔洛韋對接受局部前列腺癌主動監(jiān)測的患者：ULYSSES 試驗 (PrTK04)。
超過 50% 的前列腺癌患者在疾病早期被診斷為低級別、低體積、無癥狀的疾病。主動監(jiān)測 (AS) 是一種通過常規(guī)前列腺特異性抗原 (PSA) 和基于活檢的疾病狀態(tài)監(jiān)測來管理患者的方法。這種方法旨在推遲根治性治療，然而，在診斷后 10 年內，21% 至 38% 的男性將患上進行性癌癥并需要侵入性治療。使用 CAN-2409 的溶瘤病毒免疫療法可以為這些患者提供低風險的局部干預，并有機會在無需手術或放療的情況下延遲或預防疾病進展。
主要結果測量：無病生存
已經完成了一項針對選擇主動監(jiān)測的局部前列腺癌患者的 187 名患者的 2 期研究——我們將這一行動過程稱為“主動監(jiān)測”。
腦癌
已經完成了 CAN-2409 的 2 期臨床試驗，隨后將伐昔洛韋作為輔助溶瘤病毒免疫療法用于新診斷的惡性膠質瘤患者的手術切除。在全切除術后，有微小殘留病灶的患者的生存結局得到顯著改善。
Candel 正在利用基于病毒的平臺與護理標準相結合，為這一患者群體提供潛在的治療選擇。CAN-3110 (rQNestin) 用于復發(fā)性惡性膠質母細胞瘤的開放標簽 1 期臨床試驗
胰腺癌
已經完成了一項 1 期臨床試驗，表明使用 CAN-2409 繼以伐昔洛韋的溶瘤病毒免疫療法可以安全地與胰腺癌標準治療相結合，而不會增加毒性。臨床反應和存活率似乎與預期結果相比較，并證明 CD8 陽性 T 細胞浸潤增加。CAN-2409的隨機2期臨床試驗，隨后是伐昔洛韋聯(lián)合標準治療晚期非轉移性胰腺癌（PaTK02）。
肺癌
在適合手術的非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者中完成了一項 1 期臨床試驗。該試驗表明，在肺部腫瘤中通過支氣管鏡瘤內遞送 CAN-2409，然后進行伐昔洛韋治療的溶瘤病毒免疫治療是一種可行且耐受性良好的方法，可導致腫瘤和外周血中有效的 CD8 陽性 T 細胞活化。
III/IV 期NSCLC的標準護理治療包括免疫檢查點抑制劑，但只有約 15-40% 的患者有反應。在臨床前研究中，CAN-2409 已證明與免疫檢查點抑制劑具有協(xié)同作用�；谶@些結果和1期臨床試驗數據，設計了一項2期臨床試驗，以評估在 III/IV 期 NSCLC 中聯(lián)合使用 CAN-2409 和伐昔洛韋與免疫檢查點抑制劑的溶瘤病毒免疫療法的安全性和有效性。
技術路線
CAN-2409（國際非專利名稱：aglatimagene besadenovec）是一種基于腺病毒的復制缺陷工程基因構建體，編碼源自單純皰疹病毒的胸苷激酶基因。它直接注射到腫瘤或目標組織中。局部注射旨在最大限度地減少與全身靜脈給藥相關的全身毒性，消除對復雜免疫逃避或腫瘤特異性靶向機制的需求，并將免疫反應集中在局部對抗腫瘤，同時激活所需的全身抗腫瘤反應。腺病毒構建體用作將胸苷激酶基因轉運到注射部位的腫瘤細胞中的載體。胸苷激酶將 FDA 批準的通用抗皰疹藥物（例如用作前藥的更昔洛韋、阿昔洛韋和伐昔洛韋）轉化為有毒的核苷酸類似物。這些藥物可廣泛獲得、價格低廉且通常耐受性良好。用胸苷激酶基因轉導的細胞在暴露于這些全身給藥的前藥后經歷免疫原性細胞死亡。
前體藥物衍生的細胞毒性核苷酸類似物旨在抑制 DNA 復制和修復，導致增殖的腫瘤細胞死亡，特別是正在經歷放射或化學損傷修復的細胞死亡。這種溶瘤活性具有免疫原性并暴露出可引發(fā)進一步腫瘤特異性免疫反應的腫瘤抗原。此外，病毒本身會刺激顯著的免疫反應。
圖表34 Candel Therapeutics技術路線示意圖
3. Genelux
創(chuàng)始人（Tom~Zindrick）
Tom~Zindrick 先生一直在董事會任職，自 2014 年以來一直擔任總裁兼首席執(zhí)行官，同時也是 V2ACT Therapeutics LLC 的董事會成員。
Tom 是一位成就卓著的高級管理人員，在生命科學公司擁有豐富的經驗。從 1993 年到 2009 年，Tom 在 Amgen, Inc. 擔任重要的職務，包括副總裁、副總法律顧問和首席合規(guī)官。在加入安進之前，湯姆是陶氏化學公司的一名律師。
Tom 目前擔任 Aeromics, Inc. 的執(zhí)行主席，該公司是一家臨床階段的制藥公司，開發(fā)用于控制缺血性中風水腫（腦腫脹）的產品。他曾于 2011 年至 2021 年 2 月?lián)?Amitech Therapeutic Solutions, Inc. 的董事會成員，并于 2014 年 11 月至 2020 年 3 月?lián)?DNX Biopharmaceuticals, Inc. 的董事會成員。
Tom 在伊利諾伊大學法學院獲得法學博士學位，并在伊利諾伊州內珀維爾的 North Central College 獲得生物學學士學位。
產品管線
強大的臨床管道推進兩個具有巨大潛力的項目：卵巢癌項目（區(qū)域性腹腔給藥）和全身給藥項目（IV 給藥）
區(qū)域 (IPE) 途徑最大化藥代動力學 (PK) 和腫瘤組織暴露
全身 (IV) 路線最大化可尋址適應癥
圖表35 Genelux主要產品管線
臨床研究進展
Olvi-Vec 已在多個早期和中期臨床試驗中通過區(qū)域和全身給藥，作為單一療法和與其他療法聯(lián)合使用，在總共 148 名患有各種癌癥類型的患者中進行了研究。
無論給藥途徑、給藥方案或癌癥類型如何，我們所有適用的試驗都有幾個關鍵的記錄要點。Olvi-Vec 是：
觀察到耐受性良好。無論是單次給藥還是每個周期多次給藥，在任何試驗中都沒有達到 MTD，并且病毒排入環(huán)境中也沒有明顯的問題。
顯示感染和選擇性殺死腫瘤細胞，啟動抗腫瘤反應，并調節(jié)腫瘤微環(huán)境，包括使某些腫瘤對化療重新敏感。
觀察到在單藥治療環(huán)境中對疾病控制（包括腫瘤生長減少）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和其他臨床益處具有病毒劑量依賴性益處。
顯示在聯(lián)合治療環(huán)境中增強化療活性。
Olvi-Vec 被證明：
可能通過高劑量和濃縮劑量克服預先存在的抗牛痘抗體水平。
即使在輸注后兩小時，在血液循環(huán)中作為活病毒在活動狀態(tài)下也可檢測到，這為病毒提供了充足的時間到達遠端轉移灶。
潛在地感染腫瘤組織并減少循環(huán)腫瘤細胞。
有關具體的臨床試驗數據請參考：
https://www.genelux.com/clinical-trials/
技術路線
ChoiceTM發(fā)現(xiàn)平臺
專有的 CHOICETM發(fā)現(xiàn)平臺是公司溶瘤免疫治療產品開發(fā)計劃的基礎，旨在使我們能夠從概念到臨床試驗的啟動快速生成新的候選產品。
綜合方法：CHOICETM靈活、強大且模塊化，已被用于開發(fā)從多種體外鑒定的溶瘤痘苗病毒工程和選定菌株的廣泛文庫（例如，病毒復制率、斑塊大小、轉基因表達效率等） .) 和體內（例如，病毒滴度、抗腫瘤活性、安全性等）選擇標準。
高產：ChoiceTM已經生產500多種不同版本的牛痘病毒，這些病毒帶有110多種轉基因，具有多種工程屬性，包括免疫調節(jié)和細胞殺傷特性。
未測量的潛力：通過醫(yī)生首選的給藥技術途徑，包括區(qū)域（例如，腹膜內）和全身（例如，靜脈內）遞送途徑，這些在單一療法和聯(lián)合療法環(huán)境中提供多種腫瘤類型的潛在效用。
500 多種新型構建體和菌株庫已證明能夠導致：多種腫瘤類型的消退和消除（針對 20 種腫瘤類型的臨床前療效信號）。
主要臨床候選者：選擇其主要臨床候選者 Olvi-Vec（olvimulogene nanivacirepvec）基于優(yōu)化痘苗病毒 Lister 株（Olvi-Vec“主干”）的天然多模式特性的能力。
圖表36 Genelux溶瘤病毒篩選平臺
國內OV公司分析
1. 濱會生物
創(chuàng)始人（劉濱磊）
劉濱磊博士畢業(yè)于英國南安普敦大學，2009 年回國后相繼入選湖北省特聘專家、東湖高新“3551 人才計劃”，創(chuàng)辦武漢濱會生物科技股份有限公司。劉濱磊博士致力腫瘤免疫治療及溶瘤病毒研究20 多年，在英國BOIVEX 公司任分子病毒首席科學家負責研發(fā)的“溶瘤I 型單純皰疹病毒腫瘤治療注射液”，是第一個臨床III 期試驗證明有效的溶瘤病毒。劉博士帶領濱會團隊承擔了國家重大新藥創(chuàng)制、863、973、十二五支撐計劃、自然科學基金、國家創(chuàng)新基金等多項國家科技計劃項目，并開發(fā)出溶瘤活性更高、抗腫瘤免疫特點更強的重組溶瘤II 型單純皰疹病毒（OH2）注射液及系列產品。
產品管線
開發(fā)的首款產品OH2注射液是基于單純皰疹病毒的OV，已有單藥治療和聯(lián)合PD-1單抗治療進入臨床試驗，并針對黑色素瘤及多種實體瘤。
圖表37 濱會生物產品管線
技術路線
濱會生物成立于2010年，在溶瘤病毒領域已研發(fā)十余年，是中國領先的溶瘤病毒自主研發(fā)企業(yè)。除了在溶瘤病毒領域積極開展臨床試驗，其也在病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗和核酸疫苗等領域布局。公司搭建溶瘤病毒技術平臺，可實現(xiàn)聯(lián)合用藥、多價組合及BiTEs整合入溶瘤病毒的研發(fā)�；陬I先的oHSV2溶瘤免疫治療平臺，除了豐富的溶瘤病毒產品管線，還積極開發(fā)病毒載體疫苗、重組蛋白藥物和核酸藥物，多領域覆蓋技術平臺拓展。
公司擁有符合GMP標準的潔凈生產車間，建立了FDA和NMPA認可的生產工藝，產研一體化可充分滿足臨床研究和產業(yè)化進程。
公司打造了一流的國際化研發(fā)團隊和管理團隊，受到了達晨創(chuàng)投、龍磐投資、樂普醫(yī)療、分享投資、中金資本、祥峰投資、前海母基金等知名創(chuàng)投和產業(yè)基金的青睞，為企業(yè)發(fā)展保駕護航。
圖表38 濱會生物OV研發(fā)平臺技術
2. 復諾健
創(chuàng)始人（黃鴻偉）
1987年進入復旦，1991年畢業(yè)被分配到三九醫(yī)藥集團，從基層供應部倉管員一路成長為三九旗下上市子公司三九生化CEO，后移民加拿大讀CFA，于2014年回國后從事創(chuàng)投工作。2014年與賈為國共同創(chuàng)立復諾健。兩人有著明確的分工，賈為國負責研發(fā)，黃鴻偉主要負責為公司搭建團隊，制定戰(zhàn)略。
技術路線
復諾健的溶瘤病毒產品，依托其特有的轉錄與翻譯雙重調控（TTDR）病毒骨架，并結合其獨創(chuàng)的Synerlytic™技術平臺，通過表達多個協(xié)同性免疫調控因子，顯著提高腫瘤特異性溶瘤作用并大幅改善腫瘤微環(huán)境，從而有效地激活系統(tǒng)性抗腫瘤免疫。秉持“協(xié)同性免疫”的研發(fā)理念，復諾健在溶瘤病毒技術平臺之外，又深入布局mRNA技術平臺，致力于開發(fā)預防型和治療型腫瘤疫苗。通過結合溶瘤病毒平臺與mRNA腫瘤疫苗平臺的互補優(yōu)勢，復諾健將持續(xù)開發(fā)高效安全的創(chuàng)新型腫瘤免疫藥物。
復諾健有多個溶瘤病毒的骨架，可以用于開發(fā)不同的溶瘤病毒產品。這些骨架的不同主要在于對病毒基因組不同部位的改造以獲得不同溶瘤特性。復諾健以這些骨架為基礎，表達各種不同組合的免疫刺激和腫瘤微環(huán)境調控的基因。也就是說，復諾健的產品系列是以骨架 + 基因的不同組合為基礎的多個溶瘤病毒。
圖表39 復諾健研發(fā)平臺技術
產品管線
目前，復諾健的核心產品 VG161 同時攜帶 IL12、IL15/15RA（IL15 和 IL15 受體 α 亞基）和 PD-L1 阻斷肽（PDL1B）的基因，成為全球最早實現(xiàn)一個病毒表達 4 個具有協(xié)同性抗腫瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。復諾健用于實體腫瘤治療的溶瘤病毒產品 VG161 已通過國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）新藥臨床研究申請（IND），即將進入臨床研究，這也是中生復諾健自 2019 年 5 月成立以來首個進入臨床的項目。
圖表40 復諾健產品管線
3. 亦諾微
創(chuàng)始人（周國瑛）
周國瑛，亦諾微醫(yī)藥創(chuàng)始人兼CEO，中國科學院上海生物化學研究所博士，深圳羅茲曼國際轉化醫(yī)學研究院院長，北京亦創(chuàng)生物技術產業(yè)研究院基因藥物質量研究所所長，廣州醫(yī)科大學呼吸病國家重點實驗室特聘教授，前美國芝加哥大學微生物系副教授，深圳“孔雀計劃”海外高層次人才。“2021中國十大杰出女企業(yè)家”，所帶領的團隊為安進Imlygic產品設計團隊。在溶瘤病毒領域具有多年開發(fā)經驗。
產品管線
產品管線主要圍繞MVR-T3011展開，前兩者為MVR-T3011針對肝癌和肺癌。
第三條產品線主要是針對惡性腦瘤的溶瘤病毒產品。腦瘤治療是當今世界最未被滿足的醫(yī)需求之一，而溶瘤皰疹病毒是非常值得嘗試的一種療法。周國瑛同時強調，這款顱內注射的產品并沒有使用MVR-T3011的骨架，而是進行了新的改造，使得病毒毒力降得更低，但還是同時表達了IL12和PD-1抗體，非常值得期待。
第四條產品線針對對溶瘤病毒天然耐藥的腫瘤。因為病毒在進入腫瘤細胞的前半個小時，機體的天然免疫就開始和它對抗，在這個時候，就決定了病毒能不能在腫瘤細胞內復制。由于溶瘤病毒是被改造后變得溫和的病毒，因此，當受到免疫系統(tǒng)攻擊時很容易失去活性。亦諾微這一管線的產品的設計思路是，使溶瘤病毒一開始就攜帶可抑制免疫細胞激活相關蛋白的基因，同時，適當增加增強病毒復制的基因。
第五條產品線主打針對血液腫瘤的靶向溶瘤病毒產品，機制與CAR-T療法類似。這類靶向溶瘤病毒被設計成只進入表面帶有獨特受體的特定癌細胞，而不會感染正常細胞。
臨床研究進展
亦諾微醫(yī)藥成立于2015年，是一家專注于溶瘤病毒及基于基因編輯病毒載體的腫瘤免疫療法的生物技術公司。其首個產品T3011是一款瘤內注射的重組皰疹溶瘤病毒，用于治療多種局部晚期、復發(fā)或轉移性實體瘤，并已在中國、美國、澳大利亞多中心開展臨床試驗。
2021年8月，亦諾微MVR-T3011 IV（靜脈注射）獲批中國臨床I期且已經在美國完成首例給藥。2021年5月，針對惡性實體腫瘤的皰疹溶瘤病毒T3011（瘤內注射）獲美國FDA臨床默示許可。在皰疹溶瘤病毒的領域，MVR-T3011 IV成為首個中國研發(fā)并獲得美國FDA的IND默示許可、全球首個在中美兩國拿到靜脈注射臨床批件的溶瘤病毒產品，同時也是全球首個在中、美、澳三國同期開展臨床研究的溶瘤病毒，具有重要里程碑意義。
公司與上海醫(yī)藥對T3011在大陸地區(qū)的臨床開發(fā)及生產銷售等方面達成戰(zhàn)略合作，將加速T3011的臨床進程及適應癥拓展，推動其商業(yè)化，有望成為繼Imlygic之后又一多地區(qū)上市的重磅溶瘤病毒產品。
圖表41 亦諾微醫(yī)藥融資情況
創(chuàng)始人（胡敏杰）
產品管線
目前最前列的產品為POV-601，已經處于IND準備申報階段，主要針對宮頸癌，另有其他產品針對其他實體瘤。POV-601在肝癌，宮頸癌以及黑色素瘤的腫瘤模型當中也顯出了良好的藥效。
圖表42 般若生物產品管線
目前，公司正在進行供IND申報的三個GMP批次生產和GLP研究，計劃在2023年之前申報臨床并在2023年開展一期臨床試驗�？焖偻七MPOV-601走向臨床，同時在2023年開創(chuàng)第二個候選藥物的生產。
產品特點
依據自然進化，公司從自然界中發(fā)掘出細胞免疫激活綜合能力極強的病毒—-痘家族中的副痘溶瘤病毒。要解決實體瘤這類自身具高異質性且呈動態(tài)變化的復雜疾病，采用融合西方精準和東方系統(tǒng)思維的溶瘤病毒這一最佳載體，可為實體瘤治療帶來新契機。
般若溶瘤病毒除具有一般溶瘤病毒的共性外，還具有如下主要特征：廣譜性好，有望攻擊實體瘤內各亞群；極強的細胞免疫激活功能，即可激活適應性T細胞系統(tǒng)，也可激活固有免疫NK細胞系統(tǒng)，可對實體瘤實施多維度打擊；基本不產生中和抗體，即可保障藥效，又可望實現(xiàn)反復靜脈給藥，以改善治療效果和目前溶瘤病毒依賴瘤內給藥而難于進行市場推廣的現(xiàn)狀；這些特征，有望解決目前溶瘤病毒領域內的一些痛點。此外，般若病毒還具有其它一些特點：基因組龐大，約130 kb，易于插入各類外源基因，為平臺性開發(fā)系列產品管線提供空間；僅在細胞質中復制，無染色體插入風險；狹窄的天然宿主范圍和防止突變的高保真度DNA聚合酶，提供極佳的安全性，這已在 GLP和高劑量給藥試驗中得以證實；與免疫檢測點抑制劑有天然的共用空間，對PD-L1高表達的癌細胞殺傷力極強。
般若生物在不到六年的時間內，以極少的花費，突破了first-in-class創(chuàng)新藥物開發(fā)所需經歷的諸多瓶頸，從零到擁有系列產品管線，形成了自己的競爭優(yōu)勢：1）首個候選藥對實體瘤可實施多維度的強有力打擊，有望獲得良好的臨床效果；2）對實體瘤內各細胞亞群的“廣譜”攻擊，徹底消滅殘存的癌細胞，有望防止癌癥擴散，從而在根本上掐斷導致癌癥病人死亡的主要誘因；3）全球首個副痘病毒開發(fā)平臺，有針對不同適應癥的產品管線，差異化競爭力強，有望license out 給國際知名藥企；4）其可靜脈注射的候選藥，具有優(yōu)裕的市場競爭力；5）尚處IND申報前期，具有明顯的投資價格優(yōu)勢。
溶瘤病毒作為治療腫瘤的新興方法，有著很大的潛力。目前，盡管單藥治療在一些實體瘤上看到了可喜的療效，但任然有進一步提升的空間；也可與其它療法聯(lián)合使用，以解決實體瘤這一非常復雜的疾病。
對于一些原位腫瘤，溶瘤病毒瘤內給藥已看到不錯的藥效，比如T-VEC治療黑色素瘤。而對于轉移瘤，可能需要采用反復靜脈給藥。但血液中的中和抗體、補體以及血紅細胞的非特異性結合，對藥效會有較大的影響。
病毒進入宿主后會引發(fā)抗病毒反應，釋放 I 型干擾素以及其他促炎癥因子、細胞因子，以清除病毒。假如所用溶瘤病毒，在完成其自身復制前，已大部分被清除，也會極大的影響藥效。
經改造的溶瘤病毒，若在體內發(fā)生脫靶效應，也可能帶來一定的安全風險
對付實體瘤這樣的復雜疾病，與其它藥物聯(lián)合，對實體瘤進行多維打擊，有望攻克復雜的實體瘤。可采用的方式：
8.1 OA聯(lián)合化療分析
化療對實體瘤侵入性不足，療效通常不佳，結合OV療法可以顯著增強抗腫瘤療效，患者可獲得更大受益
安柯瑞作為全球第二款上市的OV藥物，臨床上已開展與多種藥物聯(lián)合治療實體瘤的試驗，其中該藥物與化療治療頭頸癌效果顯著，不僅可直接在腫瘤細胞中復制導致腫瘤細胞裂解，還可增加腫瘤細胞對于放療和化療的敏感性，提高總有效率，而對正常人體細胞無明顯的細胞毒作用。
圖表43 安柯瑞聯(lián)合化療治療頭頸癌
ONYX-015是最早用于治療頭頸癌的OV療法之一，是Onyx Pharma早期的管線。其中該藥物與化療藥物相結合的療法在早期試驗中療效較好，總有效率達到63%。雖然副作用較大，但未區(qū)分化療的毒性作用，而ONYX-015相關的流感類不良反應相比之前試驗中單用ONYX-015有所減輕。
圖表44 ONYX-015聯(lián)合化療治療頭頸癌
8.2 OV聯(lián)合免疫療法分析
OV療法雖然能夠對局部腫瘤造成殺傷，因免疫反應較弱，持續(xù)療效通常欠佳。聯(lián)合免疫療法既可加強抗腫瘤免疫功能，也能減少單藥高用量的毒性。
Imlygic作為全球最為著名的OV藥物，唯一一個被FDA批準的OV產品，現(xiàn)已開展與多種藥物聯(lián)合治療實體瘤的臨床試驗，其中該藥物與伊匹單抗治療黑色素瘤效果顯著提升，安全性總體與對照組單用伊匹單抗差別不大，是目前OV聯(lián)合免疫藥物最有潛力的組合之一。
圖表45 Imlygic聯(lián)合伊匹單抗治療黑色素瘤
Imlygic已被應用在與多種藥物聯(lián)合治療實體瘤的臨床試驗中 ，其中該藥物與帕博利珠單抗治療黑色素瘤引人關注 。1b階段MASTERKEY-265試驗中展現(xiàn)出總體有效率的提升，但是近期一項多對照組3期試驗的中期結果不佳，目前該試驗已經中止，更多的聯(lián)合治療方案試驗及應用疾病領域正在積極探索中。
圖表46 Imlygic聯(lián)合帕博利珠單抗治療黑色素瘤
中國龐大的潛在患者基數對溶瘤病毒療法需求持續(xù)增加，同時大量生物技術公司的涌現(xiàn)、資本市場投融資熱潮等因素推動下，未來中國溶瘤病毒市場會呈現(xiàn)以下幾點發(fā)展趨勢。
治療領域擴增
溶瘤病毒可直接攻擊并裂解腫瘤細胞，例如RAS、TP53、RB1、以及PTEN 等基因出現(xiàn)變異后，癌細胞的抗病毒感染能力會變弱，成為溶瘤病毒攻擊的目標，同時，腫瘤細胞與正常細胞的代謝差異也導致病毒在腫瘤細胞的選擇性復制。基因工程技術根據這些弱點以及腫瘤的代謝異常來編輯開發(fā)能有效靶向腫瘤的病毒，拓展治療的腫瘤種類并提升安全性。隨著腫瘤微環(huán)境研究的深入及基因編輯技術的發(fā)展，多個靶向路徑將被應用到溶瘤病毒的構造中，腫瘤的靶向性將進一步提高，涵蓋更多適應癥。除此之外，載體細胞的研究也將幫助溶瘤病毒更好到達腫瘤組織，減輕全身的毒副作用。
溶瘤病毒種類多樣化
目前多種病毒被研發(fā)用于抗腫瘤，如腺病毒、單純皰疹病毒-1、牛痘病毒、新城疫病毒、麻疹病毒、呼腸孤病毒、脊髓灰質炎病毒、水泡口炎病毒、柯薩奇病毒A21、逆轉錄病毒等，但均存在不同的缺陷。近些年，依然有新的病毒被發(fā)現(xiàn)，如Maraba病毒和M1病毒，前期研究表現(xiàn)顯著，有望成為溶瘤病毒的潛力品種。
溶瘤病毒CXO快速發(fā)展
CXO企業(yè)多樣化的服務內容和積累的溶瘤病毒基礎研究與開發(fā)改造經驗可以為溶瘤病毒企業(yè)提供包括細胞與病毒選擇與優(yōu)化服務、細胞系與載體構建和病毒包裝服務、質量檢測服務、臨床階段小規(guī)模生產服務以及后期商業(yè)化生產服務，節(jié)省研發(fā)成本和時間，提高成功率。相關研發(fā)生產平臺齊全，可提供多樣化的選擇，并減少藥企試錯成本；專業(yè)的QA/QC人員和全過程的嚴格監(jiān)管，可確保滿足病毒生產符合國家GMP質量標準。此外，一些溶瘤病毒CXO公司還可提供一站式新藥臨床試驗申請（IND）和新藥上市申請（NDA）等法規(guī)相關服務，進一步幫助藥企加快研發(fā)進度。因此，溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展將帶動CXO的市場規(guī)模不斷擴張。
聯(lián)合療法增加
溶瘤病毒可通過多種機制和動力學在腫瘤組織中傳播并殺死腫瘤細胞，但由于他們尺寸較大會導致強烈的免疫反應，受到了物理屏障和宿主免疫力的限制。全球范圍內，已上市或在研的溶瘤病毒藥物大多在進行聯(lián)合用藥的實驗。研究發(fā)現(xiàn)溶瘤病毒藥物由于其多途徑殺傷腫瘤機制的優(yōu)勢，在聯(lián)合其他免疫療法、傳統(tǒng)放療、化療等領域存在廣闊發(fā)展前景。其中，聯(lián)合免疫療法，例如與PD-1/PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑的組合療法在臨床試驗上進展最快，同時也顯現(xiàn)出強大的治療潛力。
給藥途徑多樣
現(xiàn)階段研究中，溶瘤病毒藥物的主要給藥途徑為局部給藥（瘤內、腹腔內或顱內），但局部給藥的方式臨床使用范圍有限，一定程度限制了溶瘤病毒藥物的應用。對給藥途徑多樣化的研究， 更有利于晚期轉移性癌癥的治療同時降低瘤內注射存在的腫瘤破裂出血、癌細胞脫落轉移等風險。溶瘤病毒的系統(tǒng)性給藥（如靜脈注射）相較于局部給藥更具有臨床應用前景和商業(yè)價值，靜脈注射溶瘤病毒藥物的研發(fā)，將顯著提高溶瘤病毒臨床適用性，擴大溶瘤病毒的市場空間。
來源：智銀醫(yī)藥
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