近日，上海啟動吸入用重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）加強免疫接種，這是一種利用腺病毒為載體，通過吸入的方式將表達S蛋白的遺傳物質遞送進人體，激發(fā)人體免疫，引起社會各界的關注。而以非病毒載體：脂質納米顆粒（Lipid Nanoparticle，LNP）為載體的mRNA新冠疫苗，目前仍然以肌肉注射為主要接種途徑，吸入型接種未啟動上市。但是，脂質納米顆粒作為遞送載體用于吸入療法，治療呼吸道疾病，卻有廣泛的研究，并且一些吸入型LNP藥品已經(jīng)通過FDA批準上市。本文主要闡述LNP作為遞送載體，在呼吸系統(tǒng)疾病吸入療法的應用及仍然需要面臨的挑戰(zhàn)。

1 脂質納米顆粒
最早開發(fā)的脂質納米顆粒是脂質體，在20世紀80年代被引入臨床應用。脂質體由兩親性磷脂構成的雙分子層包裹親水內部，能夠遞送疏水性和親水性藥物（圖1A，B）。大家比較熟悉的用于新冠mRNA疫苗的核酸脂質納米顆粒，也可以理解為脂質體的一種，只是結構更加復雜，其各種脂質成分的構成及作用已在上篇文章：脂質納米顆粒中各成分的作用  進行了介紹。另外，還有用于包裹疏水性藥物的固體脂質納米顆粒（Solid Lipid Nanoparticles，SLNs）和納米結構脂質載體（Nanostructured Lipid Carriers，NLCs），其特點為納米顆粒的核心為疏水內核（圖1E、F）。脂質納米顆粒典型的粒徑為100-300 nm，但是更小（低于100 nm）或者更大（高達1000 nm）的顆粒也可以制備。LNP的結構多樣性增加了其治療應用的可能性。
2  LNP及其氣霧化聚集體尺寸對呼吸道沉積模式的影響
呼吸道分為上、下兩部分，上呼吸道包括鼻子、口腔、咽部、喉部，下呼吸道包括氣管、支氣管和肺部器官。

為了成功地將藥物輸送到所需的部位，吸入液滴或顆粒大小是一個重要參數(shù)，可以確定LNP沉積的呼吸道區(qū)域以及繞過生理屏障和清除機制的成功率。吸入液滴或顆粒的空氣動力學直徑（Aerodynamic Diameter，AD）在很大程度上決定了沉積模式。AD大于5 µm的較大顆�？赡茉谏虾粑�道和大氣道中發(fā)生慣性撞擊，通常會導致顆粒在口咽區(qū)沉淀，有可能進入胃腸道而不是呼吸道。如果顆粒AD在1至5 µm之間，則會發(fā)生重力沉降，導致沉積在下呼吸道、終末細支氣管和肺泡中，從而穿透肺組織。AD低于1 µm的納米級顆�？梢赃M入肺部深處的肺泡，并通過布朗運動進行隨機擴散。這些超細顆粒不僅可以擴散到下肺泡區(qū)，還可以擴散到傳導的氣管支氣管區(qū)。這促進了LNP包封的有效成分在整個肺中的廣泛分布，并且對于空間距離較遠的靶細胞（如分布在整個肺組織中的腫瘤細胞）尤其有益。

另外，對于單個LNP來說，典型的AD范圍為100至300 nm。需要探究每種呼吸系統(tǒng)疾病及其治療化合物的細節(jié)，以確定LNP的最佳尺寸。例如，治療肺結核需要將抗生素輸送到肺泡深處細菌感染的肺泡巨噬細胞中。稍大的顆粒（200至300 nm）將促進肺泡巨噬細胞的攝取，并誘導所需的抗菌治療效果。相反，具有非巨噬細胞靶點的疾病可能需要AD小于200 nm的LNP，以避免巨噬細胞攝取和免疫清除而遠離其所需靶點。仔細研究和設計單個LNP顆粒以及聚集體的尺寸對配方成功至關重要。