作為適應(yīng)性免疫的主力軍，T細(xì)胞激活需要三個(gè)信號(hào)相協(xié)調(diào)：

1. TCR抗原識(shí)別

2. 共刺激信號(hào)

3. 細(xì)胞因子介導(dǎo)分化

 

正常情況下，機(jī)體大量的免疫細(xì)胞以穩(wěn)態(tài)形式存在，防止免疫系統(tǒng)異常造成自我損傷。

 

而在自身免疫性疾病中，免疫系統(tǒng)對(duì)自身的耐受性受到干擾，信號(hào)失調(diào)造成T細(xì)胞錯(cuò)誤激活，使免疫系統(tǒng)無法區(qū)分自我與非我，對(duì)自身抗體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

自身免疫性疾病中失調(diào)的信號(hào)

信號(hào)1：初級(jí)信號(hào)異常

 

抗原識(shí)別初級(jí)信號(hào)的異常改變是自身免疫性疾病發(fā)生的主要原因。

 

抗原信號(hào)識(shí)別的起始階段，抗原肽由MHC分子提呈。由于MHC/HLA具有多態(tài)性，一些等位基因改變會(huì)造成疾病發(fā)生，如：

 

• 1型糖尿病中（T1D）中，HLA-DQβ鏈57位原本的天冬氨酸被其他氨基酸取代。

• 以及在多發(fā)硬化癥（MS）中，HLA-DRB1區(qū)的MHC-Ⅱβ鏈?zhǔn)窃摬〉闹饕�風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)。

 

(B) MHC-Ⅱ等位基因   (C) 異常靶向的自身抗原

 

而且除抗原遞呈外，同源TCR對(duì)MHC不同的親和力也與疾病發(fā)生相關(guān)。而且若環(huán)境中存在高濃度抗原肽，即使TCR對(duì)肽的親和力較低仍能介導(dǎo)疾病發(fā)生。

 

但是MHC和TCR的多態(tài)性存在個(gè)體化特征，很難作為準(zhǔn)確的治療靶點(diǎn)。

信號(hào)2：信號(hào)級(jí)聯(lián)失調(diào)

機(jī)體正常的信號(hào)2（共激活信號(hào)）能夠放大或阻尼TCR識(shí)別的抗原信號(hào)，用來防止T細(xì)胞異�；罨�。

 

TCR的共刺激信號(hào)增強(qiáng)、共抑制信號(hào)減弱是自身免疫性疾病發(fā)生重要原因。

 

但需要注意的是，部分共刺激信號(hào)同樣具有免疫抑制效應(yīng)，如：

 

• CD28-CD80/86能促進(jìn)CD25+Treg細(xì)胞發(fā)育，小鼠CD80、CD86雙重缺乏反而加劇了T1D發(fā)病。

   

• CD27同樣也能夠促進(jìn)Treg發(fā)育。

   

• ICOS同樣是抑制性細(xì)胞Th2和Tr1分化的重要受體，在動(dòng)物EAE模型中觀察到其表達(dá)缺失會(huì)加重疾病。

信號(hào)3：功能亞群分化失調(diào)

信號(hào)1、2激活的T細(xì)胞并無對(duì)抗病原體的能力，在活化初期由APC分泌的細(xì)胞因子才是使T細(xì)胞擁有針對(duì)下游靶向反應(yīng)的關(guān)鍵信號(hào)。

 

Th1是引起自身免疫性疾病的主要細(xì)胞亞群：

• APC細(xì)胞通過釋放IL-12，誘導(dǎo)Th1分化介導(dǎo)免疫損傷。

    IL-12 → Th1 → IFN-γ → JAK2 → STAT1

• 由IL-23介導(dǎo)分化的pTh17促炎作用更強(qiáng)，而且也會(huì)進(jìn)一步分化為Th1并分泌IFNγ從而促進(jìn)疾病進(jìn)展。

    Th17 → Th1

在自身免疫性疾病患者中，能夠檢測到Th1和Th17分化增加，以及Th1分泌的IFN-γ水平升高。

藥物開發(fā)

 

T細(xì)胞激活途徑上的3個(gè)信號(hào)調(diào)節(jié)使T細(xì)胞能夠適應(yīng)免疫環(huán)境的需求，針對(duì)錯(cuò)誤的信號(hào)可作為自身免疫性疾病的治療靶點(diǎn)。

但由于活化信號(hào)中存也具有個(gè)體特異性，只能從活化過程中的保守途徑入手作為治療靶點(diǎn)，如：
共受體CD28阻斷、JAK抑制劑、IL-23抗體、TNFα阻斷劑。

雖然療法有有所成功，但不同療法均伴有一定的副作用。
如，使用JAK抑制劑患者更容易感染病毒；抗TNFα患者容易感染結(jié)核。

 

針對(duì)人類不同Th亞群的療法

 

以上三個(gè)信號(hào)同時(shí)也能夠促進(jìn)抑制性亞群分化，如Th2、Treg、Tr1。

因此，藥物開發(fā)同時(shí)靶向這一類細(xì)胞將會(huì)帶來更安全更有效的治療方法。

參考資料

1. Krovi SH et al. Activation pathways that drive CD4+ T cells to break tolerance in autoimmune diseases. Immunol Rev. 2022 May;307(1):161-190. 
2. Ruterbusch M et al. In Vivo CD4+ T Cell Differentiation and Function: Revisiting the Th1/Th2 Paradigm. Annu Rev Immunol. 2020 Apr 26;38:705-725. 
3. Crotty S. T Follicular Helper Cell Biology: A Decade of Discovery and Diseases. Immunity. 2019 May 21;50(5):1132-1148. 
4. Regen T et al. IL-17 controls central nervous system autoimmunity through the intestinal microbiome. Sci Immunol. 2021 Feb 5;6(56):eaaz6563. 
5. Schwartz DM et al. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017 Dec 28;17(1):78. 
6. Monaco C et al. Anti-TNF therapy: past, present and future. Int Immunol. 2015 Jan;27(1):55-62.