2022年8月4日，聚焦于基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）宣布，邦耀生物和中南大學湘雅醫(yī)院合作的世界首例CRISPR基因編輯治療β0/β0型重度地貧的患兒目前脫離輸血依賴已超過2年，開啟了正常生活和學習，同時該項臨床試驗成果今日發(fā)表在國際頂級醫(yī)學學術期刊Nature Medicine（影響因子：87.241）。

與主診大夫付斌副主任醫(yī)師合影
 

僅僅9個月大的希希被診斷為“地中海貧血癥”

2013年1月，希希（化名）出生在湖南省寧遠縣一個幸福的4口之家，然而在希希只有9個月大時，家人偶然發(fā)現(xiàn)其臉異常色蒼白，不同于其他小孩便緊急送醫(yī)檢查，當診斷結果出來時，卻無疑給希希的家人帶來一記晴天霹靂似的巨大打擊。據(jù)希希的媽媽回憶，“當聽到醫(yī)生說孩子患了一種叫‘地中海貧血癥’的時候，整個人都傻掉了，大腦一片空白。因為自己從來沒聽說過這種疾病，第一反應就是能不能治好，畢竟孩子還那么小；然后又聽醫(yī)生介紹只有采用全相合造血干細胞移植才能治好這個病，但是這種治療方法不僅移植費用很大，最關鍵的是很難找到合適的配型，只能慢慢地等待......那時真的，孩子患上這種病對全家人來說就像是個災難，感覺非常的迷茫無助。”

就這樣，在漫長的等待合適配型的過程中，希希只能一直接受定期輸血和服用去鐵藥這種常規(guī)治療手段，可即使是這樣一種保守的治療方式，一年的治療費用也要4萬元左右，且會逐年增加，這對于一個年收入僅有6萬元的家庭來說，無疑是一項沉重的負擔。同時，輸血治療過程中也遇到很多困難，希希媽媽說，最初在廣州附院輸血，由于血液緊張，然后跑到佛山的醫(yī)院，輸了兩次后，又沒有血可以輸了，就又到東莞東華醫(yī)院輸血一年，后來就回老家了；有時在血液緊張時，也就動員家屬去獻血給孩子回輸。

希希媽媽說，從希希確診病情開始便居家照顧孩子了，而且希希還有一個哥哥，當時家庭的重擔只能全數(shù)落在希希爸爸一個人的身上。但盡管如此，她和孩子的爸爸覺得孩子才幾個月大，人生還沒開始，還不會開口講話，哪怕條件再困難他們始終不會放棄為孩子尋找“治愈的希望”。

β-地中海貧血是一種遺傳性溶血性疾病，在世界范圍內普遍流行，是最常見的單基因疾病之一。由于功能性β-珠蛋白嚴重缺乏，相當一部分患者需要定期輸血才能存活，從而導致輸血依賴性地中海貧血（TDT）。由于血液資源有限和鐵螯合劑成本高昂，國內TDT患者僅有少部分比例能維持規(guī)范輸血和規(guī)范去鐵治療，生存狀態(tài)堪憂，TDT患者的生存率明顯低于發(fā)達國家。

峰回路轉，幸遇“基因療法”

2020年，是希希確診為重型β-地中海貧血癥的第7年�；仡欉@幾年希希的治療過程，家庭遭遇由于地貧帶來的巨大的經濟負擔，又一直未找到全相合的配型，希希一家人不免時時陷入絕望，甚至做好了希希只能一輩子輸血治療的打算。2020年4月，邦耀生物與中南大學湘雅醫(yī)院準備合作開展“經γ珠蛋白重激活的自體造血干細胞移植治療重型β地中海貧血安全性及有效性的臨床研究”，付大夫便向希希父母帶來此好消息，表示經評估建議希希參與這項臨床受試，通過當前新興的基因療法可能實現(xiàn)一次治療達到終生“治愈”的效果。

2020年4月29日，希希正式接受CRISPR基因編輯治療；2020年6月23日，希希成功脫離輸血依賴，從接受治療到正式“脫貧”，治療周期僅僅56天。當聽醫(yī)生說可以準備出院時，年僅7歲的希希激動地說出的第一句話就是：“以后終于不用再輸血了！”希希媽媽回想起來仍忍不住落淚，感嘆孩子終于堅強地挨過了無數(shù)個治療的日子，迎來了真正的生活。“出院時孩子的臉色和身體狀況就恢復得和正常孩子沒什么兩樣，現(xiàn)在長高了不少，也可以像其他男孩子一樣運動打球。”

“以后我想成為籃球運動員”

如今已是希希隨訪2周年的日子，9歲的希希長高不少，變得活潑開朗多了。當付大夫又一次見到了活潑開朗已經9歲的希希，在為其做隨訪常規(guī)檢查時，付大夫問孩子的未來理想是什么？希希興奮地脫口而出表示自己現(xiàn)在可以和同學一起打籃球了，以后要做一個像姚明一樣的籃球運動員，變得又高又壯；和希希一樣幸運治愈成功的望望，說自己還沒想好，現(xiàn)在才10歲可以慢慢想，望望有著和希希一樣患病歷程，在8個月大時因為一次感冒就醫(yī)查出患有重型地貧，一樣出生在湖南省邵東縣的一個普通家庭，家里還有兩個姐姐，因為看病治療基本花光了家里所有的積蓄。而現(xiàn)在，正是有了這份“幸運”讓兩個原本還看不到治療希望的孩子，從此有了暢享未來的自由。

對于與邦耀生物合作的項目，付斌大夫表示：基因異常的疾病，最有效的治療就是基因治療，基因治療最關鍵的是基因層面改造技術的高效和安全，之所以選擇和邦耀生物合作，是看中邦耀生物在基因改造技術，尤其是在基因編輯技術領域已處于世界領先水平，這個研究項目的成功實施就是最有力的證明。同時，造血干細胞移植成功是基因治療成功的必備條件，因此臨床移植團隊的移植水平同樣是基因治療成功的必備條件；項目的成功開展是建立在前期高水平造血干細胞移植技術的基礎上取得的。從治療結果來看，這兩名患兒治療后的恢復情況非常理想，表現(xiàn)為以下幾個方面：第一，脫離輸血非�？�，兩個孩子在治療后2個月內就脫離了輸血依賴，血紅蛋白持續(xù)保持在正常范圍；當然，血紅蛋白的類型主要是重新誘導出來的自身胎兒血紅蛋白。第二，基因治療期間沒有發(fā)生嚴重的合并癥，治療后也沒有明顯的慢性合并癥，外表完全正常，而且都長高了10cm。當然，安全性和有效性即需要繼續(xù)長期隨訪，也需要進一步增加研究例數(shù)來驗證。

對編輯后重建的PBMCs插入缺失模式的探索性分析顯示，在近兩年的隨訪期內，沒有觀察到異常的克隆擴增現(xiàn)象。同時，研發(fā)人員對經基因編輯后重建的PBMCs進行了單細胞RNA測序，全面分析由未編輯或編輯的HSPC重組的血液譜系的轉錄組，表明BCL11A紅系特異增強子編輯不會導致非紅細胞的顯著轉錄變化，不會影響B(tài)細胞以及DC細胞的發(fā)育和功能相關基因的表達，這些結果均顯示該療法沒有明顯的副作用。

總之，該研究提供了可以實現(xiàn) CRISPR/Cas9 編輯的自體HSPC的移植和長期植入的原理證明，并且證實了胎兒血紅蛋白水平的持續(xù)升高足以改善輸血依賴性β-地中海貧血，即使對于β-珠蛋白鏈生成完全受抑制的 β0/β0 基因型也是如此。

邦耀生物董事長劉明耀教授說，從兩名患兒接受治療后的恢復結果來看，可以說這一研究代表了國內基因編輯技術在臨床轉化方面的突破性成果，從基礎到臨床轉化研究已處于國際領先水平。一方面，采用基因編輯治療方案對比傳統(tǒng)療法，不僅更為高效、便捷和安全，且成本極大降低，有望成為更惠及大眾的療法；另一方面，基因治療地貧的成功案例，真的是讓很多地貧患兒家庭看到了希望，并且通過日常與包括地貧在內的大量罕見病患者接觸，對此也希望和呼吁，未來不只是聚焦地貧領域，也希望基因編輯療法能治療更多的其他罕見性疾病患者。

目前，邦耀生物利用自主開發(fā)的基于基因編輯技術的造血干細胞平臺(ModiHSC^®)在治療β0/β0型重度地貧患者的臨床試驗中已取得了良好的效果，全國范圍內已成功幫助多例β地貧患者脫離輸血依賴。值得一提的是，此前邦耀生物在地貧領域的突出性成果已選入到第二版《中國地貧防治藍皮書》(2020)的治療方法部分；并且就在2022年5月31日，邦耀生物的“BRL-101自體造血干祖細胞注射液”的臨床申請獲得國家藥監(jiān)局藥品審查中心（CDE）受理（受理號：CXSL2200236）。未來針對這一項目的研究對象年齡將進一步擴大到35歲，有望讓地貧移植領域的“老大難群體”——大齡及配型無望的患者受益。

邦耀生物作為一家以“以基因編輯引領創(chuàng)新，開發(fā)突破性療法，造福全人類”為使命的細胞基因藥企，不斷克服行業(yè)壁壘，進行多靶點的戰(zhàn)略布局，目前在基因編輯治療β-地中海貧血癥、非病毒PD1定點整合CAR-T、以及UCART等項目中已經取得優(yōu)異臨床效果。未來，仍將通過不斷地加速推進創(chuàng)新藥物的轉化與落地，從而造福包括地中海貧血在內的全球罕見遺傳疾病及惡性腫瘤患者！